西仑吉肽和节律性替莫唑胺治疗儿童和青少年复发或难治性高级别胶质瘤或弥漫性脑桥胶质瘤 (HGG-CilMetro)

适应症：

治疗 ≥ 3 岁和 < 18 岁儿童患者的复发或难治性高级别神经胶质瘤和弥漫性脑桥神经胶质瘤。

背景和理由：

儿童和青少年的复发或难治性高级别胶质瘤或弥漫性脑桥脑胶质瘤（以下均称为高级别胶质瘤 = HGG）代表预后非常差的群体，目前尚无推荐的标准挽救疗法。

本试验将研究西仑吉肽和节律性替莫唑胺的组合作为这些患者的新治疗策略。

显示节律替莫唑胺通过抑制肿瘤血管生成和作为细胞毒剂发挥作用。 Cilengitide 可能通过肿瘤血管生成发挥作用，还可以抑制肿瘤细胞迁移。

对于这两种药物，在针对复发性或难治性脑肿瘤的儿科患者的 I 期试验中已经确定了仅低毒性的安全剂量（西仑吉肽：1800 mg/m²，每周两次；节律性替莫唑胺：75-80 mg/m²/d，连续 6 天）一周计划，然后休息一周）在一项针对复发性胶质母细胞瘤成年患者的 II 期试验中，西仑吉肽作为单一药物显示出每周两次 2000 毫克与每周两次 500 毫克相比疗效更高的趋势。 此外，在新诊断成年胶质母细胞瘤患者的 II 期试验中，在甲基化 MGMT 基因启动子亚组中观察到西仑吉肽联合放疗和常规替莫唑胺的临床活性迹象。 基于这些发现，最近开始了一项大型随机 III 期试验，研究西仑吉肽联合标准疗法（替莫唑胺和放疗）在该亚组中的作用。

节律替莫唑胺也被证明对替莫唑胺标准治疗后复发的神经胶质瘤患者仍然有效。 有趣的是，作用方式似乎广泛独立于 MGMT 状态，可能是由于持续治疗导致 MGMT 耗尽。

总之，即使在替莫唑胺标准治疗失败后，这两种药物的临床活性迹象也已在复发的胶质母细胞瘤患者中显示出来。

学习规划：

前瞻性、非随机的 II 期试验。

研究人群：

3 岁和 < 18 岁患有高级别胶质瘤或弥漫性脑桥脑胶质瘤的患者在经批准的试验地点招募标准治疗后复发或难治

样本量：

计划包括 33 名患者。

治疗：

纳入研究的患者接受

• 西仑吉肽 1800 mg/m² 静脉注射 每周两次
• 替莫唑胺 75 mg/m²/d p.o. 6 周，然后休息 1 周，并遵循强制性血小板计数依赖剂量调整规则：每周两次强制性血细胞计数：血小板 ≥ 100 000/µl（≥ 100 Gpt/l）：75 mg/m²，血小板 ≥ 50 000 - < 100 000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l)：50 mg/m²，血小板 < 50 000/µl (<50 Gpt/l)：停止替莫唑胺直至血小板恢复 ≥ 100 000/µl (≥100 Gpt/ l)
• 个体患者的研究治疗计划为 1 年，除非发生肿瘤进展或过度毒性。 但是，研究治疗可根据个人决定延长超过 1 年。

生物测定：

统计分析和样本量计算：

HIT-HGG-CilMetro 疗法的可行性和有效性将通过单阶段分析进行评估。 样本量计算基于 6 个月的总生存率。 在 HIT-GBM 数据库的历史研究人群中，这一存活率为 44%。 本研究中 59% 的总生存率被认为具有临床相关性。 基于单侧单样本 χ2 检验和显着性水平 α = 5%，计划了 33 名患者的样本量。 此样本量意味着 50% 的功效。

日程：

该研究计划于 2012 年 1 月 1 日开始。 试验的招募期将持续 24 个月，直至 2013 年 12 月 31 日。 本方案要求在进入研究后至少进行 1 年的个体随访。 该研究将在最后一名入组患者完成研究治疗后 30 天结束，即试验预计结束时间为 2015 年 1 月 31 日。

强烈建议进行长期随访，并将通过 HIT-HGG 研究办公室进行组织。

如果研究开始延迟，给定日期将相应更改。

经济支持：

德国达姆施塔特的 Merck KGaA 为试验的进行提供资助，免费提供 Cilengitide 并同意进行药代动力学实验室评估。