Cilengitide et témozolomide métronomique pour les gliomes de haut grade récidivants ou réfractaires ou les gliomes pontiques intrinsèques diffus chez les enfants et les adolescents (HGG-CilMetro)

Indication:

Traitement des gliomes de haut grade récidivants ou réfractaires et des gliomes pontiques intrinsèques diffus chez les patients pédiatriques ≥ 3 ans et < 18 ans.

Contexte et justification:

Les gliomes de haut grade récidivants ou réfractaires ou les gliomes pontiques intrinsèques diffus (dans ce qui suit, tous deux traités comme des gliomes de haut grade = HGG) chez les enfants et les adolescents représentent un groupe de très mauvais pronostic pour lequel une thérapie de sauvetage standard recommandée n'est actuellement pas disponible.

La combinaison de cilengitide et de témozolomide métronomique sera étudiée dans le présent essai en tant que nouvelle stratégie de traitement pour ces patients.

Il a été démontré que le témozolomide métronomique agit via l'inhibition de l'angiogenèse tumorale et en tant qu'agent cytotoxique. Le cilengitide pourrait agir via l'angiogenèse tumorale et inhiber également la migration des cellules tumorales.

Pour les deux médicaments, des doses sûres avec seulement une faible toxicité avaient été définies dans des essais de phase I pour des patients pédiatriques atteints de tumeurs cérébrales récidivantes ou réfractaires (Cilengitide : 1 800 mg/m² deux fois par semaine ; Témozolomide métronomique : 75-80 mg/m²/j en 6 programme d'une semaine suivi d'une semaine de repos) Dans un essai de phase II chez des patients adultes atteints de glioblastome en rechute, le cilengitide en monothérapie a montré une tendance à une efficacité plus élevée avec 2000 mg deux fois par semaine par rapport à 500 mg deux fois par semaine. De plus, dans un essai de phase II portant sur des patients adultes nouvellement diagnostiqués avec un glioblastome, des signes d'activité clinique du cilengitide en association avec la radiothérapie et le témozolomide conventionnel ont été observés dans le sous-groupe du promoteur du gène MGMT méthylé. Sur la base de ces résultats, un vaste essai randomisé de phase III évaluant le cilengitide en association avec un traitement standard (témozolomide et radiothérapie) dans ce sous-groupe a été lancé récemment.

Le témozolomide métronomique s'est également avéré toujours efficace chez les patients atteints de gliome souffrant de rechute après un traitement standard au témozolomide. Fait intéressant, le mode d'action semble être largement indépendant du statut MGMT, probablement en raison de l'épuisement du MGMT par un traitement continu.

En conclusion, pour les deux médicaments, des signes d'activité clinique ont été mis en évidence chez des patients atteints de glioblastome en rechute, même après échec du traitement standard par témozolomide.

Étudier le design:

Essai prospectif de phase II non randomisé.

Population étudiée :

Patients âgés de 3 ans et < 18 ans atteints de gliome de haut grade ou de gliome pontique intrinsèque diffus en rechute ou réfractaires au traitement standard recrutés par des sites d'essai approuvés

Taille de l'échantillon:

Il est prévu d'inclure 33 patients.

Thérapie:

Les patients inclus dans l'étude reçoivent

• Cilengitide 1800 mg/m² i.v. deux fois par semaine
• Témozolomide 75 mg/m²/j p.o. pendant 6 semaines, suivie d'une semaine de repos avec une règle obligatoire d'adaptation de la dose en fonction de la numération plaquettaire : numération globulaire obligatoire deux fois par semaine : Plaquettes ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/l) : 75 mg/m², plaquettes ≥ 50 000 - < 100 000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l) : 50 mg/m², plaquettes < 50 000/µl (<50 Gpt/l) : arrêter le témozolomide jusqu'à récupération plaquettaire ≥ 100 000/µl (≥100 Gpt/l l)
• Le traitement de l'étude chez chaque patient est prévu pour 1 an, sauf en cas de progression tumorale ou de toxicité excessive. Cependant, le traitement de l'étude peut être prolongé au-delà d'un an sur décision individuelle.

Biométrie :

Analyse statistique et calcul de la taille de l'échantillon :

La faisabilité et l'efficacité de la thérapie HIT-HGG-CilMetro seront évaluées par une analyse en une seule étape. Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur le taux de survie global à 6 mois. Ce taux de survie s'est avéré être de 44 % dans une population d'étude historique de la base de données HIT-GBM. Un taux de survie globale de 59 % dans la présente étude est considéré comme cliniquement pertinent. Sur la base d'un test χ2 unilatéral sur un échantillon et d'un niveau de signification α=5 %, une taille d'échantillon de 33 patients est prévue. Cette taille d'échantillon implique une puissance de 50 %.

Calendrier:

L'étude doit démarrer le 1er janvier 2012. La période de recrutement pour l'essai durera 24 mois jusqu'au 31 décembre 2013. Un suivi individuel pendant au moins 1 an après l'entrée dans l'étude est requis pour ce protocole. L'étude se terminera 30 jours après la fin du traitement à l'étude du dernier patient inscrit, c'est-à-dire que la fin prévue de l'essai sera le 31 janvier 2015.

Un suivi à long terme est fortement recommandé et sera organisé via le bureau d'études HIT-HGG.

Si le début de l'étude est retardé, les dates indiquées seront modifiées en conséquence.

Aide financière:

Merck KGaA, Darmstadt, Allemagne, accorde une subvention pour la conduite de l'essai, fournit gratuitement le Cilengitide et accepte d'effectuer les évaluations en laboratoire pour la pharmacocinétique.