Cilengitide und Metronomic Temozolomid für rezidivierende oder refraktäre hochgradige Gliome oder diffuse intrinsische pontine Gliome bei Kindern und Jugendlichen (HGG-CilMetro)

Indikation:

Behandlung von rezidivierenden oder refraktären hochgradigen Gliomen und diffusen intrinsischen Pontin-Gliomen bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 3 Jahren und < 18 Jahren.

Hintergrund und Begründung:

Rezidivierende oder refraktäre hochgradige Gliome oder diffuse intrinsische pontine Gliome (im Folgenden beide als hochgradige Gliome = HGG bezeichnet) bei Kindern und Jugendlichen stellen eine Gruppe mit sehr schlechter Prognose dar, für die derzeit keine empfohlene Standard-Salvage-Therapie verfügbar ist.

Die Kombination von Cilengitid und metronomischem Temozolomid wird in der vorliegenden Studie als neue Behandlungsstrategie für diese Patienten untersucht.

Es wurde gezeigt, dass metronomisches Temozolomid über die Hemmung der Tumorangiogenese und als zytotoxisches Mittel wirkt. Cilengitide könnte über die Tumorangiogenese wirken und hemmt auch die Migration von Tumorzellen.

Für beide Medikamente wurden in Phase-I-Studien für pädiatrische Patienten mit rezidivierenden oder refraktären Hirntumoren sichere Dosen mit nur geringer Toxizität definiert (Cilengitide: 1800 mg/m² zweimal wöchentlich; metronomisches Temozolomid: 75-80 mg/m²/d in einem 6 Wochenschema gefolgt von einer Woche Pause) In einer Phase-II-Studie bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem Glioblastom zeigte Cilengitide als Monotherapie einen Trend zu einer höheren Wirksamkeit mit 2000 mg zweimal wöchentlich im Vergleich zu 500 mg zweimal wöchentlich. Darüber hinaus wurden in einer Phase-II-Studie mit neu diagnostizierten erwachsenen Glioblastom-Patienten Anzeichen einer klinischen Aktivität von Cilengitid in Kombination mit Strahlentherapie und herkömmlichem Temozolomid in der Untergruppe des methylierten MGMT-Genpromotors beobachtet. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde kürzlich eine große randomisierte Phase-III-Studie zur Untersuchung von Cilengitid in Kombination mit einer Standardtherapie (Temozolomid und Bestrahlung) in dieser Untergruppe gestartet.

Metronomisches Temozolomid hat sich auch bei Gliompatienten, die nach einer Standardtherapie mit Temozolomid einen Rückfall erleiden, als noch wirksam erwiesen. Interessanterweise scheint die Wirkungsweise weitgehend unabhängig vom MGMT-Status zu sein, wahrscheinlich aufgrund der MGMT-Verarmung durch kontinuierliche Behandlung.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass für beide Arzneimittel Anzeichen einer klinischen Aktivität bei Patienten mit rezidiviertem Glioblastom gezeigt wurden, selbst nach Versagen der Temozolomid-Standardtherapie.

Studiendesign:

Prospektive, nicht randomisierte Phase-II-Studie.

Studienpopulation:

Patienten im Alter von 3 Jahren und < 18 Jahren mit hochgradigem Gliom oder diffusem intrinsischem Pontin-Gliom, die nach einer Standardtherapie rezidiviert oder refraktär waren und von zugelassenen Studienzentren rekrutiert wurden

Probengröße:

Es ist geplant, 33 Patienten einzuschließen.

Therapie:

In die Studie eingeschlossene Patienten erhalten

• Cilengitid 1800 mg/m² i.v. zweimal wöchentlich
• Temozolomid 75 mg/m²/d p.o. für 6 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause mit einer obligatorischen Thrombozytenzahl-abhängigen Dosisanpassungsregel: obligatorische Blutbilduntersuchungen zweimal wöchentlich: Thrombozyten ≥ 100.000/µl (≥ 100 Gpt/l): 75 mg/m², Thrombozyten ≥ 50.000 - < 100 000/µl (≥ 50 - < 100 Gpt/l): 50 mg/m², Thrombozyten < 50 000/µl (< 50 Gpt/l): Temozolomid absetzen bis Thrombozytenerholung ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/ l)
• Die Studienbehandlung des einzelnen Patienten ist für 1 Jahr geplant, sofern keine Tumorprogression oder übermäßige Toxizität auftritt. Die Studienbehandlung kann jedoch nach individueller Entscheidung über 1 Jahr hinaus verlängert werden.

Biometrie:

Statistische Analyse und Berechnung der Stichprobengröße:

Die Durchführbarkeit und Wirksamkeit der HIT-HGG-CilMetro-Therapie wird durch eine einstufige Analyse bewertet. Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf der 6-Monats-Gesamtüberlebensrate. Diese Überlebensrate wurde in einer historischen Studienpopulation aus der HIT-GBM-Datenbank mit 44 % ermittelt. Eine Gesamtüberlebensrate von 59 % in der vorliegenden Studie wird als klinisch relevant erachtet. Basierend auf einem einseitigen Einstichproben-χ2-Test und einem Signifikanzniveau α=5% ist eine Stichprobengröße von 33 Patienten geplant. Diese Stichprobengröße impliziert eine Trennschärfe von 50 %.

Zeitplan:

Die Studie soll am 1. Januar 2012 beginnen. Die Rekrutierungsperiode für die Studie dauert 24 Monate bis zum 31. Dezember 2013. Für dieses Protokoll ist eine individuelle Nachsorge für mindestens 1 Jahr nach Studieneintritt erforderlich. Die Studie wird 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung des letzten in die Studie aufgenommenen Patienten beendet, d. h. das voraussichtliche Ende der Studie ist der 31. Januar 2015.

Eine längerfristige Nachsorge wird dringend empfohlen und über das HIT-HGG Studienbüro organisiert.

Verzögert sich der Studienbeginn, ändern sich die angegebenen Termine entsprechend.

Finanzielle Unterstützung:

Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland, gewährt einen Zuschuss für die Durchführung der Studie, stellt Cilengitid kostenlos zur Verfügung und erklärt sich bereit, die Laboruntersuchungen für die Pharmakokinetik durchzuführen.