Cilengitid a metronomický temozolomid pro recidivující nebo refrakterní gliomy vysokého stupně nebo difúzní vnitřní pontinské gliomy u dětí a dospívajících (HGG-CilMetro)

Indikace:

Léčba relabujících nebo refrakterních gliomů vysokého stupně a difuzních vnitřních pontinních gliomů u pediatrických pacientů ve věku ≥ 3 roky a < 18 let.

Pozadí a zdůvodnění:

Recidivující nebo refrakterní gliomy vysokého stupně nebo difúzní intrinsické pontinní gliomy (v následujícím jsou oba označovány jako gliomy vysokého stupně = HGG) u dětí a dospívajících představují skupinu s velmi špatnou prognózou, pro kterou není v současné době k dispozici doporučená standardní záchranná terapie.

Kombinace cilengitidu a metronomického temozolomidu bude v této studii zkoumána jako nová léčebná strategie pro tyto pacienty.

Bylo prokázáno, že metronomický temozolomid působí prostřednictvím inhibice nádorové angiogeneze a jako cytotoxické činidlo. Cilengitid může působit prostřednictvím nádorové angiogeneze a také inhibuje migraci nádorových buněk.

Pro oba léky byly ve studiích fáze I u pediatrických pacientů s recidivujícími nebo rezistentními nádory mozku definovány bezpečné dávky s pouze nízkou toxicitou (Cilengitide: 1800 mg/m² dvakrát týdně; metronomický temozolomid: 75-80 mg/m²/den v 6. týdenní režim následovaný týdenní přestávkou) Ve studii fáze II u dospělých pacientů s relabujícím glioblastomem cilengitid v monoterapii vykázal trend k vyšší účinnosti s 2000 mg dvakrát týdně ve srovnání s 500 mg dvakrát týdně. Kromě toho byly ve studii fáze II u nově diagnostikovaných dospělých pacientů s glioblastomem pozorovány známky klinické aktivity cilengitidu v kombinaci s radioterapií a konvenčním temozolomidem v podskupině promotoru methylovaného genu MGMT. Na základě těchto zjištění byla nedávno zahájena velká randomizovaná studie fáze III zkoumající cilengitid v kombinaci se standardní terapií (temozolomid a ozařování) v této podskupině.

Bylo také prokázáno, že metronomický temozolomid je stále účinný u pacientů s gliomem, kteří trpí relapsem po standardní léčbě temozolomidem. Je zajímavé, že způsob účinku se zdá být široce nezávislý na stavu MGMT, pravděpodobně v důsledku deplece MGMT kontinuální léčbou.

Závěrem lze říci, že u obou léků byly u pacientů s relabujícím glioblastomem prokázány známky klinické aktivity, a to i po selhání standardní terapie temozolomidem.

Studovat design:

Prospektivní, nerandomizovaná studie fáze II.

Studijní populace:

Pacienti ve věku 3 let a < 18 let s gliomem vysokého stupně nebo difuzním vnitřním pontinním gliomem relabovali po standardní terapii přijaté schválenými zkušebními místy nebo na ni byli refrakterní

Velikost vzorku:

Počítá se s 33 pacienty.

Terapie:

Pacienti zařazení do studie dostávají

• Cilengitid 1800 mg/m² i.v. dvakrát týdně
• Temozolomid 75 mg/m²/d p.o. po dobu 6 týdnů, následuje 1 týden přestávka s povinným pravidlem pro úpravu dávky v závislosti na počtu krevních destiček: povinné krevní obraz dvakrát týdně: krevní destičky ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/l): 75 mg/m², krevní destičky ≥ 50 000 - < 100 000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l): 50 mg/m², krevní destičky < 50 000/µl (<50 Gpt/l): zastavte temozolomid, dokud se krevní destičky neobnoví ≥ 100 000/µl (≥100 Gpt/ l)
• Studovaná léčba u jednotlivého pacienta je naplánována na 1 rok, pokud nedojde k progresi nádoru nebo nadměrné toxicitě. Studovaná léčba však může být na základě individuálního rozhodnutí prodloužena na více než 1 rok.

Biometrie:

Statistická analýza a výpočet velikosti vzorku:

Proveditelnost a účinnost terapie HIT-HGG-CilMetro bude posouzena jednostupňovou analýzou. Výpočet velikosti vzorku je založen na 6měsíční celkové míře přežití. Bylo zjištěno, že tato míra přežití je 44 % v historické studii populace z databáze HIT-GBM. Celková míra přežití 59 % v této studii je považována za klinicky významnou. Na základě jednostranného jednovýběrového χ2-testu a hladiny významnosti α=5% je plánována velikost vzorku 33 pacientů. Tato velikost vzorku znamená mocninu 50 %.

Plán:

Zahájení studie je naplánováno na 1. ledna 2012. Náborové období pro zkoušku bude trvat 24 měsíců do 31. prosince 2013. Tento protokol vyžaduje individuální sledování po dobu alespoň 1 roku po vstupu do studie. Studie bude ukončena 30 dní po dokončení studijní léčby posledního zařazeného pacienta, tj. předpokládaný konec studie bude 31. ledna 2015.

Důrazně se doporučuje dlouhodobé sledování, které bude organizováno prostřednictvím studijní kanceláře HIT-HGG.

Pokud se začátek studie opozdí, uvedené termíny se odpovídajícím způsobem změní.

Finanční podpora:

Merck KGaA, Darmstadt, Německo, poskytuje grant na provedení studie, dodává Cilengitide zdarma a souhlasí s prováděním laboratorních hodnocení farmakokinetiky.