Cilengitide e temozolomide metronomico per gliomi di alto grado recidivanti o refrattari o gliomi pontini intrinseci diffusi in bambini e adolescenti (HGG-CilMetro)

Indicazione:

Trattamento di gliomi di alto grado recidivanti o refrattari e di gliomi pontini intrinseci diffusi in pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni e < 18 anni.

Contesto e motivazione:

Gliomi di alto grado recidivanti o refrattari o gliomi pontini intrinseci diffusi (di seguito entrambi indicati come gliomi di alto grado = HGG) nei bambini e negli adolescenti rappresentano un gruppo di prognosi molto sfavorevole per il quale non è attualmente disponibile una terapia di salvataggio standard raccomandata.

La combinazione di cilengitide e temozolomide metronomica sarà studiata nel presente studio come nuova strategia di trattamento per questi pazienti.

È stato dimostrato che la temozolomide metronomica agisce tramite l'inibizione dell'angiogenesi tumorale e come agente citotossico. La cilengitide potrebbe agire attraverso l'angiogenesi tumorale e inibire anche la migrazione delle cellule tumorali.

Per entrambi i farmaci, negli studi di fase I per pazienti pediatrici con tumori cerebrali ricorrenti o refrattari erano state definite dosi sicure con solo una bassa tossicità (cilengitide: 1800 mg/m² due volte a settimana; metronomica temozolomide: 75-80 mg/m²/die in un 6 programma settimanale seguito da una settimana di riposo) In uno studio di fase II per pazienti adulti con glioblastoma recidivato, il cilengitide in monoterapia ha mostrato una tendenza verso una maggiore efficacia con 2000 mg due volte a settimana rispetto a 500 mg due volte a settimana. Inoltre, in uno studio di fase II su pazienti adulti con glioblastoma di nuova diagnosi, sono stati osservati segni di attività clinica di cilengitide in combinazione con radioterapia e temozolomide convenzionale nel sottogruppo del promotore del gene MGMT metilato. Sulla base di questi risultati, di recente è stato avviato un ampio studio randomizzato di fase III che ha valutato il cilengitide in combinazione con la terapia standard (temozolomide e radiazioni) in questo sottogruppo.

Anche la temozolomide metronomica si è dimostrata ancora efficace nei pazienti con glioma affetti da recidiva dopo la terapia standard con temozolomide. È interessante notare che la modalità di azione sembra essere ampiamente indipendente dallo stato MGMT, probabilmente a causa della deplezione di MGMT dovuta al trattamento continuo.

In conclusione, per entrambi i farmaci sono stati evidenziati segni di attività clinica in pazienti con glioblastoma recidivante, anche dopo il fallimento della terapia standard con temozolomide.

Disegno dello studio:

Studio di fase II prospettico, non randomizzato.

Popolazione studiata:

Pazienti di età pari o inferiore a 3 anni e < 18 anni con glioma di alto grado o glioma pontino intrinseco diffuso con recidiva o refrattari alla terapia standard reclutati da siti di sperimentazione approvati

Misura di prova:

Si prevede di includere 33 pazienti.

Terapia:

I pazienti inclusi nello studio ricevono

• Cilengitide 1800 mg/m² i.v. due volte alla settimana
• Temozolomide 75 mg/m²/die p.o. per 6 settimane, seguite da 1 settimana di riposo con regola obbligatoria di adattamento della dose dipendente dalla conta piastrinica: conta ematica obbligatoria due volte alla settimana: piastrine ≥ 100.000/µl (≥ 100 Gpt/l): 75 mg/m², piastrine ≥ 50.000 - < 100.000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l): 50 mg/m², piastrine < 50.000/µl (<50 Gpt/l): interrompere la temozolomide fino al recupero piastrinico ≥ 100.000/µl (≥100 Gpt/ l)
• Il trattamento in studio nel singolo paziente è programmato per 1 anno a meno che non si verifichi una progressione del tumore o un'eccessiva tossicità. Tuttavia, il trattamento in studio può essere esteso oltre 1 anno su decisione individuale.

Biometria:

Analisi statistica e calcolo della dimensione del campione:

La fattibilità e l'efficacia della terapia HIT-HGG-CilMetro saranno valutate mediante un'analisi a singolo stadio. Il calcolo della dimensione del campione si basa sul tasso di sopravvivenza globale a 6 mesi. Questo tasso di sopravvivenza è risultato pari al 44% in una popolazione di studio storico dal database HIT-GBM. Un tasso di sopravvivenza globale del 59% nel presente studio è considerato di rilevanza clinica. Sulla base di un test χ2 a una coda per un campione e un livello di significatività α=5%, è prevista una dimensione del campione di 33 pazienti. Questa dimensione del campione implica una potenza del 50%.

Programma:

L'inizio dello studio è previsto per il 1° gennaio 2012. Il periodo di reclutamento per la sperimentazione durerà 24 mesi fino al 31 dicembre 2013. Per questo protocollo è richiesto un follow-up individuale per almeno 1 anno dopo l'ingresso nello studio. Lo studio terminerà 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio dell'ultimo paziente arruolato, ovvero la fine prevista dello studio sarà il 31 gennaio 2015.

Il follow-up a lungo termine è fortemente raccomandato e sarà organizzato tramite l'Ufficio studi HIT-HGG.

Se l'inizio dello studio è ritardato, le date indicate cambieranno di conseguenza.

Sostegno finanziario:

Merck KGaA, Darmstadt, Germania, fornisce una sovvenzione per lo svolgimento della sperimentazione, fornisce Cilengitide gratuitamente e accetta di eseguire le valutazioni di laboratorio per la farmacocinetica.