Циленгитид и метрономический темозоломид при рецидивирующих или рефрактерных глиомах высокой степени злокачественности или диффузных внутренних глиомах моста у детей и подростков (HGG-CilMetro)

Индикация:

Лечение рецидивирующих или рефрактерных глиом высокой степени злокачественности и диффузных внутренних глиом моста у детей в возрасте ≥ 3 лет и < 18 лет.

Предыстория и обоснование:

Рецидивирующие или рефрактерные глиомы высокой степени злокачественности или диффузные внутренние глиомы моста (далее оба называются глиомами высокой степени злокачественности = HGG) у детей и подростков представляют собой группу с очень плохим прогнозом, для которой рекомендуемая стандартная терапия спасения в настоящее время недоступна.

Комбинация циленгитида и метрономного темозоломида будет изучаться в настоящем исследовании в качестве новой стратегии лечения этих пациентов.

Показано, что метрономный темозоломид действует посредством ингибирования опухолевого ангиогенеза и как цитотоксический агент. Циленгитид может действовать через опухолевый ангиогенез, а также ингибировать миграцию опухолевых клеток.

Для обоих препаратов безопасные дозы с низкой токсичностью были определены в исследованиях фазы I у детей с рецидивирующими или рефрактерными опухолями головного мозга (циленгитид: 1800 мг/м² два раза в неделю; метрономный темозоломид: 75–80 мг/м²/сут в течение 6 дней). недельный график с последующим недельным отдыхом) В исследовании фазы II у взрослых пациентов с рецидивом глиобластомы циленгитид в качестве монотерапии показал тенденцию к более высокой эффективности при приеме 2000 мг два раза в неделю по сравнению с 500 мг два раза в неделю. Кроме того, в исследовании II фазы у взрослых пациентов с недавно диагностированной глиобластомой признаки клинической активности циленгитида в сочетании с лучевой терапией и обычным темозоломидом наблюдались в подгруппе промотора метилированного гена MGMT. На основании этих результатов недавно было начато большое рандомизированное исследование III фазы, в котором изучалось применение циленгитида в сочетании со стандартной терапией (темозоломид и лучевая терапия) в этой подгруппе.

Также было показано, что метрономный темозоломид по-прежнему эффективен у пациентов с глиомой, страдающих от рецидива после стандартной терапии темозоломидом. Интересно, что способ действия, по-видимому, в значительной степени не зависит от статуса MGMT, вероятно, из-за истощения MGMT при непрерывном лечении.

В заключение, для обоих препаратов были показаны признаки клинической активности у пациентов с рецидивом глиобластомы, даже после неэффективности стандартной терапии темозоломидом.

Дизайн исследования:

Проспективное нерандомизированное исследование II фазы.

Исследуемая популяция:

Пациенты в возрасте от 3 до 18 лет с глиомой высокой степени злокачественности или диффузной внутренней глиомой моста с рецидивом или резистентностью к стандартной терапии, набранные утвержденными исследовательскими центрами

Размер образца:

Планируется включить 33 пациента.

Терапия:

Пациенты, включенные в исследование, получают

• Циленгитид 1800 мг/м² в/в. два раза в неделю
• Темозоломид 75 мг/м²/сут перорально в течение 6 недель, затем 1 неделя отдыха с обязательным правилом адаптации дозы в зависимости от количества тромбоцитов: обязательный анализ крови два раза в неделю: тромбоциты ≥ 100 000/мкл (≥ 100 Gpt/л): 75 мг/м², тромбоциты ≥ 50 000 - < 100 000/мкл (≥ 50 - <100 Gpt/л): 50 мг/м², тромбоциты < 50 000/мкл (<50 Gpt/л): отменить темозоломид до восстановления тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (≥100 Gpt/л) л)
• Исследуемое лечение у отдельного пациента запланировано на 1 год, если не происходит прогрессирования опухоли или чрезмерной токсичности. Однако по индивидуальному решению срок исследуемого лечения может быть продлен более чем на 1 год.

Биометрия:

Статистический анализ и расчет размера выборки:

Осуществимость и эффективность терапии HIT-HGG-CilMetro будут оцениваться с помощью одноэтапного анализа. Расчет размера выборки основан на 6-месячной общей выживаемости. Было обнаружено, что эта выживаемость составляет 44% в исторической популяции исследований из базы данных HIT-GBM. Общая выживаемость 59% в настоящем исследовании считается клинической значимостью. На основании одностороннего одновыборочного χ2-критерия и уровня значимости α=5% планируется размер выборки из 33 пациентов. Этот размер выборки подразумевает мощность 50%.

Расписание:

Начало исследования запланировано на 1 января 2012 года. Период набора для испытания продлится 24 месяца до 31 декабря 2013 года. Для этого протокола требуется индивидуальное наблюдение в течение как минимум 1 года после включения в исследование. Исследование будет завершено через 30 дней после завершения исследуемого лечения последнего включенного в исследование пациента, т. е. ожидаемое окончание исследования — 31 января 2015 г.

Настоятельно рекомендуется долгосрочное наблюдение, которое будет организовано через Исследовательский офис HIT-HGG.

Если начало исследования задерживается, указанные даты будут соответствующим образом изменены.

Финансовая поддержка:

Merck KGaA, Дармштадт, Германия, предоставляет грант на проведение исследования, бесплатно поставляет циленгитид и соглашается провести лабораторные оценки фармакокинетики.