Cilengitida y temozolomida metronómica para gliomas de alto grado recidivantes o refractarios o gliomas pontinos intrínsecos difusos en niños y adolescentes (HGG-CilMetro)

Indicación:

Tratamiento de gliomas de alto grado recidivantes o refractarios y gliomas pontinos intrínsecos difusos en pacientes pediátricos ≥ 3 años y < 18 años de edad.

Antecedentes y justificación:

Los gliomas de alto grado recidivantes o refractarios o los gliomas pontinos intrínsecos difusos (en lo sucesivo, ambos tratados como gliomas de alto grado = HGG) en niños y adolescentes representan un grupo de muy mal pronóstico para el que actualmente no se dispone de una terapia de rescate estándar recomendada.

La combinación de cilengitida y temozolomida metronómica se investigará en el presente ensayo como una nueva estrategia de tratamiento para estos pacientes.

Se demostró que la temozolomida metronómica actúa mediante la inhibición de la angiogénesis tumoral y como agente citotóxico. Cilengitide podría actuar a través de la angiogénesis tumoral y también inhibe la migración de células tumorales.

Para ambos fármacos, se definieron dosis seguras con solo baja toxicidad en ensayos de fase I para pacientes pediátricos con tumores cerebrales recurrentes o refractarios (Cilengitide: 1800 mg/m² dos veces por semana; metronómica Temozolomida: 75-80 mg/m²/d en un 6 semana seguido de una semana de descanso) En un ensayo de fase II para pacientes adultos con glioblastoma recidivante, cilengitida como agente único mostró una tendencia hacia una mayor eficacia con 2000 mg dos veces por semana en comparación con 500 mg dos veces por semana. Además, en un ensayo de fase II de pacientes adultos con glioblastoma recién diagnosticados, se observaron signos de actividad clínica de cilengitida en combinación con radioterapia y temozolomida convencional en el subgrupo de promotores del gen MGMT metilado. En base a estos hallazgos, recientemente se inició un gran ensayo aleatorizado de fase III que investiga la cilengitida en combinación con la terapia estándar (temozolomida y radiación) en este subgrupo.

También se demostró que la temozolomida metronómica sigue siendo eficaz en pacientes con glioma que sufren una recaída después de la terapia estándar con temozolomida. Curiosamente, el modo de acción parece ser ampliamente independiente del estado de MGMT, probablemente debido al agotamiento de MGMT por el tratamiento continuo.

En conclusión, ambos fármacos han mostrado signos de actividad clínica en pacientes con glioblastoma recidivante, incluso después del fracaso del tratamiento estándar con temozolomida.

Diseño del estudio:

Ensayo de fase II prospectivo, no aleatorizado.

Población de estudio:

Pacientes de 3 años y < 18 años de edad con glioma de alto grado o glioma pontino intrínseco difuso en recaída después o refractarios a la terapia estándar reclutados por sitios de ensayo aprobados

Tamaño de la muestra:

Está previsto incluir 33 pacientes.

Terapia:

Los pacientes incluidos en el estudio reciben

• Cilengitida 1800 mg/m² i.v. dos veces semanalmente
• Temozolomida 75 mg/m²/d p.o. durante 6 semanas, seguido de 1 semana de descanso con una regla obligatoria de adaptación de dosis dependiente del recuento de plaquetas: hemogramas obligatorios dos veces por semana: Plaquetas ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/l): 75 mg/m², plaquetas ≥ 50 000 - < 100 000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l): 50 mg/m², plaquetas < 50 000/µl (<50 Gpt/l): interrumpir la temozolomida hasta la recuperación de plaquetas ≥ 100 000/µl (≥100 Gpt/ l)
• El tratamiento del estudio en el paciente individual está programado para 1 año a menos que ocurra una progresión del tumor o una toxicidad excesiva. Sin embargo, el tratamiento del estudio puede extenderse más allá de 1 año por decisión individual.

Biometría:

Análisis estadístico y cálculo del tamaño de la muestra:

La viabilidad y eficacia de la terapia HIT-HGG-CilMetro se evaluará mediante un análisis de una sola etapa. El cálculo del tamaño de la muestra se basa en la tasa de supervivencia global a los 6 meses. Se encontró que esta tasa de supervivencia era del 44% en una población de estudio histórica de la base de datos HIT-GBM. Una tasa de supervivencia global del 59% en el presente estudio se considera de relevancia clínica. Sobre la base de una prueba de χ2 unilateral de una muestra y un nivel de significancia α=5%, se planifica un tamaño de muestra de 33 pacientes. Este tamaño de muestra implica una potencia del 50%.

Cronograma:

El estudio está programado para comenzar el 1 de enero de 2012. El período de reclutamiento para el ensayo tendrá una duración de 24 meses hasta el 31 de diciembre de 2013. Para este protocolo, se requiere un seguimiento individual durante al menos 1 año después del ingreso al estudio. El estudio finalizará 30 días después de la finalización del tratamiento del estudio del último paciente inscrito, es decir, la finalización prevista del ensayo será el 31 de enero de 2015.

Se recomienda encarecidamente un seguimiento a largo plazo, que se organizará a través de la Oficina de Estudios HIT-HGG.

Si el inicio del estudio se retrasa, las fechas dadas cambiarán en consecuencia.

Soporte financiero:

Merck KGaA, Darmstadt, Alemania, proporciona una subvención para la realización del ensayo, suministra cilengitida de forma gratuita y acepta realizar las evaluaciones de laboratorio para la farmacocinética.