Cylengityd i temozolomid metronomiczny w leczeniu nawrotowych lub opornych na leczenie glejaków wysokiego stopnia lub rozlanych glejaków mostka u dzieci i młodzieży (HGG-CilMetro)

Wskazanie:

Leczenie nawrotowych lub opornych na leczenie glejaków o wysokim stopniu złośliwości i rozlanych glejaków mostu u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 3 lat i < 18 lat.

Tło i uzasadnienie:

Nawrotowe lub oporne na leczenie glejaki o wysokim stopniu złośliwości lub rozsiane glejaki mostu (w dalszej części określane jako glejaki o wysokim stopniu złośliwości = HGG) u dzieci i młodzieży stanowią grupę o bardzo złym rokowaniu, dla której obecnie nie jest dostępna zalecana standardowa terapia ratunkowa.

Połączenie cylengitydu i metronomicznego temozolomidu będzie badane w obecnym badaniu jako nowa strategia leczenia tych pacjentów.

Wykazano, że metronomiczny temozolomid działa poprzez hamowanie angiogenezy guza oraz jako środek cytotoksyczny. Cylengityd może działać poprzez angiogenezę guza, a także hamuje migrację komórek nowotworowych.

W przypadku obu leków bezpieczne dawki o jedynie niskiej toksyczności zostały określone w badaniach fazy I u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami mózgu (cylengitid: 1800 mg/m2 pc. dwa razy w tygodniu; metronomiczny temozolomid: 75-80 mg/m2 pc. schemat tygodniowy, po którym następuje tydzień przerwy) W badaniu II fazy z udziałem dorosłych pacjentów z nawrotem glejaka wielopostaciowego cylengityd stosowany w monoterapii wykazał tendencję do większej skuteczności przy dawce 2000 mg dwa razy w tygodniu w porównaniu z 500 mg dwa razy w tygodniu. Ponadto w badaniu II fazy z udziałem dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem, w podgrupie z metylowanym promotorem genu MGMT zaobserwowano oznaki klinicznej aktywności cylengitydu w skojarzeniu z radioterapią i konwencjonalnym temozolomidem. Na podstawie tych wyników niedawno rozpoczęto w tej podgrupie duże randomizowane badanie III fazy oceniające cylengityd w połączeniu ze standardową terapią (temozolomidem i radioterapią).

Wykazano również, że metronomiczny temozolomid jest nadal skuteczny u pacjentów z glejakiem cierpiących na nawrót choroby po standardowej terapii temozolomidem. Co ciekawe, sposób działania wydaje się być w dużej mierze niezależny od statusu MGMT, prawdopodobnie z powodu wyczerpania MGMT przez ciągłe leczenie.

Podsumowując, dla obu leków wykazano oznaki aktywności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym w fazie nawrotu, nawet po niepowodzeniu standardowej terapii temozolomidem.

Projekt badania:

Prospektywne, nierandomizowane badanie fazy II.

Badana populacja:

Pacjenci w wieku od 3 lat i < 18 lat z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości lub rozlanym glejakiem mostu z nawrotem lub opornością na standardowe leczenie rekrutowani przez zatwierdzone ośrodki badawcze

Wielkość próbki:

Planuje się objąć 33 pacjentów.

Terapia:

Pacjenci objęci badaniem otrzymują

• Cylengityd 1800 mg/m² i.v. dwa razy w tygodniu
• Temozolomid 75 mg/m²/dobę p.o. przez 6 tygodni, po czym następuje 1 tydzień przerwy z obowiązkową zasadą dostosowania dawki w zależności od liczby płytek krwi: obowiązkowa morfologia krwi dwa razy w tygodniu: płytki krwi ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/l): 75 mg/m², płytki krwi ≥ 50 000 - < 100 000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l): 50 mg/m², płytki krwi < 50 000/µl (<50 Gpt/l): przerwać stosowanie temozolomidu do czasu powrotu liczby płytek krwi ≥ 100 000/µl (≥100 Gpt/l) l)
• Leczenie badane u indywidualnego pacjenta zaplanowano na 1 rok, chyba że wystąpi progresja nowotworu lub nadmierna toksyczność. Leczenie w ramach badania może jednak zostać przedłużone poza 1 rok na podstawie indywidualnej decyzji.

Biometria:

Analiza statystyczna i obliczenie wielkości próby:

Wykonalność i skuteczność terapii HIT-HGG-CilMetro zostanie oceniona na podstawie jednoetapowej analizy. Obliczenie wielkości próby opiera się na 6-miesięcznym całkowitym wskaźniku przeżycia. Ten wskaźnik przeżycia wyniósł 44% w historycznej populacji badawczej z bazy danych HIT-GBM. Uważa się, że ogólny wskaźnik przeżycia wynoszący 59% w niniejszym badaniu ma znaczenie kliniczne. W oparciu o jednostronny test χ2 na jednej próbie i poziomie istotności α=5% planowana jest wielkość próby 33 pacjentów. Ta wielkość próby implikuje moc 50%.

Harmonogram:

Studia mają rozpocząć się 1 stycznia 2012 r. Rekrutacja na próbę potrwa 24 miesiące do 31 grudnia 2013 roku. W tym protokole wymagana jest indywidualna obserwacja przez co najmniej 1 rok po rozpoczęciu badania. Badanie zakończy się 30 dni po zakończeniu leczenia ostatniego zakwalifikowanego pacjenta, tj. przewidywany koniec badania to 31 stycznia 2015 r.

Zdecydowanie zaleca się długoterminową obserwację, która zostanie zorganizowana za pośrednictwem biura badań HIT-HGG.

W przypadku opóźnienia rozpoczęcia studiów podane terminy ulegną odpowiedniej zmianie.

Wsparcie finansowe:

Merck KGaA, Darmstadt, Niemcy, udziela dotacji na przeprowadzenie badania, bezpłatnie dostarcza Cilengitide i wyraża zgodę na wykonanie oceny laboratoryjnej farmakokinetyki.