Cilengitide og Metronomic Temozolomide for tilbakefallende eller refraktære høygradige gliomer eller diffuse indre pontinske gliomer hos barn og ungdom (HGG-CilMetro)

Indikasjon:

Behandling av residiverende eller refraktære høygradige gliomer og diffuse intrinsiske pontingliomer hos pediatriske pasienter ≥ 3 år og < 18 år.

Bakgrunn og begrunnelse:

Residiverende eller refraktære høygradige gliomer eller diffuse intrinsiske pontingliomer (i det følgende både adressert som høygradige gliomer = HGG) hos barn og ungdom representerer en svært dårlig prognosegruppe som foreløpig ikke er tilgjengelig en anbefalt standard bergingsbehandling for.

Kombinasjonen av cilengitid og metronomisk temozolomid vil bli undersøkt i denne studien som ny behandlingsstrategi for disse pasientene.

Metronomisk temozolomid ble vist å virke via hemming av tumorangiogenese og som et cytotoksisk middel. Cilengitide kan virke via tumorangiogenese og hemmer også tumorcellemigrasjon.

For begge legemidlene var sikre doser med kun lav toksisitet definert i fase I-studier for pediatriske pasienter med tilbakevendende eller refraktære hjernesvulster (Cilengitide: 1800 mg/m² to ganger ukentlig; metronomisk temozolomid: 75-80 mg/m²/d i en 6 ukeplan etterfulgt av én uke hvile) I en fase II-studie for voksne pasienter med residiverende glioblastom viste cilengitide som enkeltmiddel en trend mot høyere effekt med 2000 mg to ganger ukentlig sammenlignet med 500 mg to ganger ukentlig. Videre, i en fase II-studie med nylig diagnostiserte voksne glioblastompasienter, ble det sett tegn på klinisk aktivitet av cilengitid i kombinasjon med strålebehandling og konvensjonell temozolomid i den metylerte MGMT-genpromotorundergruppen. Basert på disse funnene ble det nylig startet en stor randomisert fase III-studie som undersøkte cilengitid i kombinasjon med standardbehandling (temozolomid og stråling) i denne undergruppen.

Metronomisk temozolomid ble også vist å være fortsatt effektivt hos gliompasienter som lider av tilbakefall etter standard temozolomidbehandling. Interessant nok ser virkemåten ut til å være vidt uavhengig av MGMT-statusen, sannsynligvis på grunn av MGMT-utarming ved kontinuerlig behandling.

Som konklusjon, for begge legemidlene er det vist tegn på klinisk aktivitet hos pasienter med residiverende glioblastom, selv etter svikt i standard temozolomidbehandling.

Studere design:

Prospektiv, ikke-randomisert fase II studie.

Studiepopulasjon:

Pasienter 3 år og < 18 år med høygradig gliom eller diffust intrinsic pontine gliom fikk tilbakefall etter eller refraktære til standardbehandling rekruttert av godkjente utprøvingssteder

Eksempelstørrelse:

Det er planlagt å inkludere 33 pasienter.

Terapi:

Pasienter som inngår i studien mottar

• Cilengitide 1800 mg/m² i.v. to ganger i uken
• Temozolomid 75 mg/m²/d p.o. i 6 uker, etterfulgt av 1 uke hvile med en obligatorisk blodplatetallavhengig dosetilpasningsregel: obligatorisk blodtelling to ganger ukentlig: Blodplater ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/l): 75 mg/m², blodplater ≥ 50 000 - < 100 000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l): 50 mg/m², blodplater < 50 000/µl (<50 Gpt/l): stopp temozolomid til blodplategjenoppretting ≥ 100 000/µl (≥100 Gpt) l)
• Studiebehandling hos den enkelte pasient er planlagt til 1 år med mindre tumorprogresjon eller overdreven toksisitet oppstår. Studiebehandling kan imidlertid forlenges utover 1 år etter individuell beslutning.

Biometri:

Statistisk analyse og beregning av prøvestørrelse:

Gjennomførbarheten og effekten av HIT-HGG-CilMetro-terapien vil bli vurdert ved en enkeltfaseanalyse. Beregning av prøvestørrelse er basert på 6 måneders total overlevelsesrate. Denne overlevelsesraten ble funnet å være 44 % i en historisk studiepopulasjon fra HIT-GBM-databasen. En total overlevelsesrate på 59 % i denne studien anses å være av klinisk relevans. Basert på en ensidig én prøve χ2-test og et signifikansnivå α=5 % planlegges en prøvestørrelse på 33 pasienter. Denne prøvestørrelsen innebærer en potens på 50 %.

Rute:

Studien er planlagt å starte 1. januar 2012. Rekrutteringsperioden for utprøvingen vil vare i 24 måneder frem til 31. desember 2013. Individuell oppfølging i minst 1 år etter studiestart kreves for denne protokollen. Studien vil være ferdig 30 dager etter fullført studiebehandling av den siste pasienten som ble registrert, dvs. forventet slutt på studien vil være 31. januar 2015.

Langtidsoppfølging anbefales sterkt og vil bli organisert via HIT-HGG Studiekontor.

Hvis starten av studien blir forsinket, vil gitte datoer endres tilsvarende.

Økonomisk støtte:

Merck KGaA, Darmstadt, Tyskland, gir et tilskudd for gjennomføringen av forsøket, leverer Cilengitide gratis og godtar å utføre laboratorievurderingene for farmakokinetikk.