Cilengitida e Temozolomida Metronomic para Gliomas de Alto Grau Recidivantes ou Refratários ou Gliomas Pontinos Intrínsecos Difusos em Crianças e Adolescentes (HGG-CilMetro)

Indicação:

Tratamento de gliomas de alto grau recidivantes ou refratários e gliomas pontinos intrínsecos difusos em pacientes pediátricos ≥ 3 anos e < 18 anos de idade.

Antecedentes e justificativa:

Gliomas de alto grau recidivantes ou refratários ou gliomas pontinos intrínsecos difusos (a seguir, ambos tratados como gliomas de alto grau = HGG) em crianças e adolescentes representam um grupo de prognóstico muito ruim para o qual uma terapia de resgate padrão recomendada não está disponível atualmente.

A combinação de cilengitida e temozolomida metronômica será investigada no presente estudo como nova estratégia de tratamento para esses pacientes.

A temozolomida metronômica demonstrou atuar por meio da inibição da angiogênese tumoral e como um agente citotóxico. A cilengitida pode atuar via angiogênese tumoral e também inibe a migração de células tumorais.

Para ambas as drogas, doses seguras apenas com baixa toxicidade foram definidas em estudos de fase I para pacientes pediátricos com tumores cerebrais recorrentes ou refratários (Cilengitide: 1800 mg/m² duas vezes por semana; metronomic Temozolomida: 75-80 mg/m²/d em uma dose de 6 esquema de uma semana seguido de uma semana de descanso) Em um estudo de fase II para pacientes adultos com glioblastoma recidivado, a cilengitida como agente único mostrou uma tendência para maior eficácia com 2.000 mg duas vezes por semana em comparação com 500 mg duas vezes por semana. Além disso, em um estudo de fase II de pacientes adultos com glioblastoma recém-diagnosticados, foram observados sinais de atividade clínica de cilengitida em combinação com radioterapia e temozolomida convencional no subgrupo do promotor do gene MGMT metilado. Com base nesses achados, um grande estudo randomizado de fase III investigando a cilengitide em combinação com a terapia padrão (temozolomida e radiação) neste subgrupo foi iniciado recentemente.

A temozolomida metronômica também demonstrou ser ainda eficaz em pacientes com glioma que sofrem de recidiva após a terapia padrão de temozolomida. Curiosamente, o modo de ação parece ser amplamente independente do status de MGMT, provavelmente devido à depleção de MGMT pelo tratamento contínuo.

Em conclusão, para ambos os medicamentos, sinais de atividade clínica foram mostrados em pacientes com glioblastoma recidivante, mesmo após falha da terapia padrão de temozolomida.

Design de estudo:

Estudo prospectivo, não randomizado de fase II.

População do estudo:

Pacientes de 3 anos e < 18 anos de idade com glioma de alto grau ou glioma pontino intrínseco difuso recidivante ou refratário à terapia padrão recrutados por centros de estudo aprovados

Tamanho da amostra:

Prevê-se a inclusão de 33 pacientes.

Terapia:

Os pacientes incluídos no estudo recebem

• Cilengitida 1800 mg/m² i.v. duas vezes por semana
• Temozolomida 75 mg/m²/d p.o. durante 6 semanas, seguido de 1 semana de repouso com uma regra obrigatória de adaptação da dose dependente da contagem de plaquetas: hemogramas obrigatórios duas vezes por semana: Plaquetas ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/l): 75 mg/m², plaquetas ≥ 50 000 - < 100 000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l): 50 mg/m², plaquetas < 50 000/µl (<50 Gpt/l): interromper a temozolomida até recuperação plaquetária ≥ 100 000/µl (≥100 Gpt/ eu)
• O tratamento do estudo no paciente individual está programado para 1 ano, a menos que ocorra progressão do tumor ou toxicidade excessiva. No entanto, o tratamento do estudo pode ser estendido por mais de 1 ano mediante decisão individual.

Biometria:

Análise estatística e cálculo do tamanho da amostra:

A viabilidade e eficácia da terapia HIT-HGG-CilMetro serão avaliadas por uma análise de estágio único. O cálculo do tamanho da amostra é baseado na taxa de sobrevida global de 6 meses. Esta taxa de sobrevivência foi de 44% em uma população de estudo histórico da base de dados HIT-GBM. Uma taxa de sobrevida global de 59% no presente estudo é considerada de relevância clínica. Com base em um teste χ2 de amostra unilateral e um nível de significância α = 5%, planeja-se um tamanho de amostra de 33 pacientes. Este tamanho de amostra implica um poder de 50%.

Agendar:

O estudo está programado para começar em 1º de janeiro de 2012. O período de recrutamento para o julgamento será de 24 meses até 31 de dezembro de 2013. Acompanhamento individual por pelo menos 1 ano após a entrada no estudo é necessário para este protocolo. O estudo será concluído 30 dias após a conclusão do tratamento do estudo do último paciente inscrito, ou seja, o final esperado do estudo será 31 de janeiro de 2015.

Acompanhamento de longo prazo é fortemente recomendado e será organizado através do HIT-HGG Study Office.

Se o início do estudo for adiado, as datas indicadas serão alteradas de acordo.

Ajuda financeira:

A Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha, fornece uma bolsa para a realização do estudo, fornece Cilengitide gratuitamente e concorda em realizar as avaliações laboratoriais para farmacocinética.