Cilengitide en Metronomic Temozolomide voor recidiverende of refractaire hooggradige gliomen of diffuse intrinsieke ponsgliomen bij kinderen en adolescenten (HGG-CilMetro)

Indicatie:

Behandeling van recidiverende of refractaire hooggradige gliomen en diffuse intrinsieke ponsgliomen bij pediatrische patiënten ≥ 3 jaar en < 18 jaar.

Achtergrond en grondgedachte:

Recidiverende of refractaire hooggradige gliomen of diffuse intrinsieke ponsgliomen (hierna beide behandeld als hooggradige gliomen = HGG) bij kinderen en adolescenten vertegenwoordigen een groep met een zeer slechte prognose waarvoor momenteel geen aanbevolen standaard salvagetherapie beschikbaar is.

De combinatie van cilengitide en metronomisch temozolomide zal in de huidige proef worden onderzocht als nieuwe behandelingsstrategie voor deze patiënten.

Metronomisch temozolomide bleek te werken via remming van tumorangiogenese en als een cytotoxisch middel. Cilengitide werkt mogelijk via tumorangiogenese en remt ook de migratie van tumorcellen.

Voor beide geneesmiddelen waren veilige doseringen met slechts lage toxiciteit gedefinieerd in fase I-onderzoeken voor pediatrische patiënten met recidiverende of refractaire hersentumoren (cilengitide: 1800 mg/m² tweemaal per week; metronomisch temozolomide: 75-80 mg/m²/dag in een 6 weekschema gevolgd door een week rust) In een fase II-studie voor volwassen patiënten met recidiverend glioblastoom vertoonde cilengitide als monotherapie een trend naar een hogere werkzaamheid met 2000 mg tweemaal per week in vergelijking met 500 mg tweemaal per week. Bovendien werden in een fase II-onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde volwassen glioblastoompatiënten tekenen van klinische activiteit van cilengitide in combinatie met radiotherapie en conventioneel temozolomide waargenomen in de subgroep van de gemethyleerde MGMT-genpromoter. Op basis van deze bevindingen is onlangs een grootschalig gerandomiseerd fase III-onderzoek gestart naar cilengitide in combinatie met standaardtherapie (temozolomide en bestraling) in deze subgroep.

Metronomic temozolomide bleek ook nog steeds effectief te zijn bij glioompatiënten die na een standaardbehandeling met temozolomide aan een terugval leden. Interessant is dat het werkingsmechanisme grotendeels onafhankelijk lijkt te zijn van de MGMT-status, waarschijnlijk als gevolg van MGMT-uitputting door continue behandeling.

Concluderend, voor beide geneesmiddelen zijn tekenen van klinische activiteit aangetoond bij patiënten met recidiverend glioblastoom, zelfs nadat de standaardtherapie met temozolomide had gefaald.

Studie ontwerp:

Prospectieve, niet-gerandomiseerde fase II-studie.

Studiepopulatie:

Patiënten van 3 jaar en < 18 jaar met hooggradig glioom of diffuus intrinsiek ponsglioom met een recidief na of refractair voor standaardtherapie gerekruteerd door goedgekeurde onderzoekslocaties

Steekproefgrootte:

Het is de bedoeling om 33 patiënten op te nemen.

Behandeling:

Patiënten die in de studie zijn opgenomen, ontvangen

• Cilengitide 1800 mg/m² i.v. tweewekelijks
• Temozolomide 75 mg/m²/d p.o. gedurende 6 weken, gevolgd door 1 week rust met een verplichte dosisaanpassingsregel afhankelijk van het aantal bloedplaatjes: verplichte bloedtelling tweemaal per week: Bloedplaatjes ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/l): 75 mg/m², bloedplaatjes ≥ 50 000 - < 100 000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l): 50 mg/m², bloedplaatjes < 50 000/µl (<50 Gpt/l): stop temozolomide tot herstel van bloedplaatjes ≥ 100 000/µl (≥100 Gpt/ ik)
• Studiebehandeling bij de individuele patiënt is gepland voor 1 jaar, tenzij tumorprogressie of overmatige toxiciteit optreedt. De studiebehandeling kan echter na individuele beslissing worden verlengd tot na 1 jaar.

Biometrie:

Statistische analyse en berekening van de steekproefomvang:

De haalbaarheid en werkzaamheid van de HIT-HGG-CilMetro-therapie zal worden beoordeeld door middel van een analyse in één fase. De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op het totale overlevingspercentage na 6 maanden. Dit overlevingspercentage bleek 44% te zijn in een historische studiepopulatie uit de HIT-GBM-database. Een algemeen overlevingspercentage van 59% in de huidige studie wordt als klinisch relevant beschouwd. Op basis van een eenzijdige one-sample χ2-test en een significantieniveau α=5% wordt een steekproefomvang van 33 patiënten gepland. Deze steekproefomvang impliceert een power van 50%.

Schema:

De start van het onderzoek is gepland op 1 januari 2012. De wervingsperiode voor de proef duurt 24 maanden tot 31 december 2013. Individuele follow-up gedurende ten minste 1 jaar na deelname aan de studie is vereist voor dit protocol. De studie zal worden beëindigd 30 dagen na voltooiing van de studiebehandeling van de laatste ingeschreven patiënt, d.w.z. het verwachte einde van de studie zal 31 januari 2015 zijn.

Langdurige follow-up wordt sterk aanbevolen en zal worden georganiseerd via het Studiebureau HIT-HGG.

Als de start van de studie wordt uitgesteld, zullen de opgegeven data dienovereenkomstig worden gewijzigd.

Financiële steun:

Merck KGaA, Darmstadt, Duitsland, verstrekt een subsidie ​​voor het uitvoeren van de proef, levert cilengitide gratis en stemt ermee in om de laboratoriumbeoordelingen voor farmacokinetiek uit te voeren.