Cilengitide og metronomisk temozolomid til recidiverende eller refraktære højgradige gliomer eller diffuse intrinsiske pontinske gliomer hos børn og unge (HGG-CilMetro)

Tegn:

Behandling af recidiverende eller refraktære højgradige gliomer og diffuse intrinsiske pontingliomer hos pædiatriske patienter ≥ 3 år og < 18 år.

Baggrund og begrundelse:

Tilbagefaldende eller refraktære højgradige gliomer eller diffuse intrinsiske pontingliomer (i det følgende både omtalt som højgradige gliomer = HGG) hos børn og unge repræsenterer en meget dårlig prognosegruppe, for hvilken en anbefalet standard salvage-terapi i øjeblikket ikke er tilgængelig.

Kombinationen af ​​cilengitid og metronomisk temozolomid vil blive undersøgt i det nuværende forsøg som ny behandlingsstrategi for disse patienter.

Metronomisk temozolomid har vist sig at virke via hæmning af tumorangiogenese og som et cytotoksisk middel. Cilengitide kan virke via tumorangiogenese og hæmmer også tumorcellemigration.

For begge lægemidler var sikre doser med kun lav toksicitet blevet defineret i fase I forsøg til pædiatriske patienter med tilbagevendende eller refraktære hjernetumorer (Cilengitide: 1800 mg/m² to gange ugentligt; metronomisk temozolomid: 75-80 mg/m²/d i en 6 ugeplan efterfulgt af en uges hvile) I et fase II-studie for voksne patienter med recidiverende glioblastom viste cilengitide som enkeltstof en tendens til højere effekt med 2000 mg to gange om ugen sammenlignet med 500 mg to gange om ugen. I et fase II-forsøg med nyligt diagnosticerede voksne glioblastompatienter blev der set tegn på klinisk aktivitet af cilengitid i kombination med strålebehandling og konventionelt temozolomid i den methylerede MGMT-genpromotorundergruppe. Baseret på disse resultater blev et stort randomiseret fase III-forsøg, der undersøgte cilengitid i kombination med standardterapi (temozolomid og stråling) i denne undergruppe, for nylig startet.

Metronomisk temozolomid har også vist sig stadig at være effektivt hos gliompatienter, der lider af tilbagefald efter standardbehandling med temozolomid. Interessant nok ser virkemåden ud til at være vidt uafhængig af MGMT-status, sandsynligvis på grund af MGMT-udtømning ved kontinuerlig behandling.

Som konklusion er der for begge lægemidler vist tegn på klinisk aktivitet hos patienter med recidiverende glioblastom, selv efter svigt af standardbehandling med temozolomid.

Studere design:

Prospektivt, ikke-randomiseret fase II forsøg.

Undersøgelsespopulation:

Patienter 3 år og < 18 år med højgradigt gliom eller diffust intrinsisk pontint gliom, der er recidiverende efter eller refraktære over for standardbehandling rekrutteret af godkendte forsøgssteder

Prøvestørrelse:

Det er planen at omfatte 33 patienter.

Terapi:

Patienter inkluderet i undersøgelsen modtager

• Cilengitide 1800 mg/m² i.v. to gange om ugen
• Temozolomid 75 mg/m²/d p.o. i 6 uger, efterfulgt af 1 uges hvile med en obligatorisk trombocyttalafhængig dosistilpasningsregel: obligatoriske blodtællinger to gange om ugen: Blodplader ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/l): 75 mg/m², blodplader ≥ 50 000 - < 100 000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l): 50 mg/m², blodplader < 50 000/µl (<50 Gpt/l): stop temozolomid indtil blodpladegenvinding ≥ 100 000/µl Gpt/100 l)
• Studiebehandling hos den enkelte patient er planlagt til 1 år, medmindre tumorprogression eller overdreven toksicitet forekommer. Studiebehandlingen kan dog efter individuel beslutning forlænges ud over 1 år.

Biometri:

Statistisk analyse og prøvestørrelsesberegning:

Gennemførligheden og effektiviteten af ​​HIT-HGG-CilMetro-terapien vil blive vurderet ved en enkelt fase-analyse. Beregning af prøvestørrelse er baseret på den samlede overlevelsesrate på 6 måneder. Denne overlevelsesrate viste sig at være 44% i en historisk undersøgelsespopulation fra HIT-GBM-databasen. En samlet overlevelsesrate på 59 % i denne undersøgelse anses for at være af klinisk relevans. Baseret på en ensidig én-prøve χ2-test og et signifikansniveau α=5% er der planlagt en prøvestørrelse på 33 patienter. Denne stikprøvestørrelse indebærer en styrke på 50 %.

Tidsplan:

Undersøgelsen er planlagt til at starte den 1. januar 2012. Rekrutteringsperioden for forsøget varer 24 måneder indtil den 31. december 2013. Individuel opfølgning i mindst 1 år efter studiestart er påkrævet for denne protokol. Undersøgelsen vil være afsluttet 30 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen af ​​den sidst indskrevne patient, dvs. den forventede afslutning på forsøget vil være den 31. januar 2015.

Langtidsopfølgning anbefales kraftigt og vil blive organiseret via HIT-HGG Studiekontoret.

Hvis starten af ​​undersøgelsen forsinkes, ændres de givne datoer i overensstemmelse hermed.

Finansiel støtte:

Merck KGaA, Darmstadt, Tyskland, yder et tilskud til gennemførelsen af ​​forsøget, leverer Cilengitide gratis og accepterer at udføre laboratorievurderingerne for farmakokinetik.