Turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka useiden suun kautta inhaloitavan DNAzyme-liuoksen annosten jälkeen sumutukseen terveillä miespuolisilla koehenkilöillä
Vaiheen I tutkimus terveillä miehillä, joilla tutkitaan suun kautta hengitettävien useiden SB010-annosten turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa, ihmisen GATA-3-spesifistä DNAtsyymiliuosta sumutukseen
Astma on krooninen tulehduksellinen keuhkoputkisairaus, jossa on kolme erillistä osaa: hengitysteiden yliherkkyys (hengitysteiden yliherkkyys), hengitysteiden tulehdus ja ajoittainen hengitysteiden tukkeutuminen. Yksi taudin ominaisuuksista on sytokiinituotannon aiheuttama immuunijärjestelmän tulehdusreaktio. Huomattava määrä astmapotilaita ei reagoi tyydyttävästi steroidihoitoon, ja siksi heillä on tyydyttämätön lääketieteellinen tarve uusille kohdennettuille hoidoille, joilla on parempi spesifisyys, siedettävyys ja hoitomyöntyvyys.
Uudet terapeuttiset strategiat kroonisten tulehdussairauksien hoitoon kohdistamalla varhaisia sairauksia aiheuttaviin mekanismeihin ovat lupaava lähestymistapa astman hoitoon. Transkriptiotekijällä GATA-3 on keskeinen rooli astmaattisen immuunivasteen välittämisessä, ja sen on osoitettu olevan välttämätön ja riittävä sytokiinien interleukiini (IL)-4, IL-5 ja IL-13 tuottamiseksi. Tutkimuslääkkeen SB010 vaikuttava aine hgd40 kuuluu uuteen antisense-oligonukleotiditerapeuttisten aineiden luokkaan, 10-23 DNA (deoksiribonukleiinihappo)entsyymeihin (antisense-oligonukleotidi). DNAtsyymit ovat katalyyttisesti aktiivisia nukleiinihappoja, jotka pilkkovat komplementaarisia RNA-molekyylejä (ribonukleiinihappoa). Pilkomalla GATA-3-mRNA:n hgd40 vähentää spesifistä sytokiinituotantoa ja siten vähentää allergisen hengitystietulehduksen keskeisiä piirteitä.
DNA-tsyymit tuotetaan kokonaan kemiallisella synteesillä, ja niitä voidaan tuottaa hyvän valmistustavan (GMP) valvotuissa olosuhteissa. DNA-tsyymit eivät ole biologisia lääkkeitä, eli niitä ei synny minkään elävän organismin, mukaan lukien soluviljelmän tai bakteerien, avulla. Molekyylit ovat erittäin vesiliukoisia ja niitä käytetään liuoksena suoraan syntetisoidussa muodossaan.
Tässä tutkimuksessa arvioidaan turvallisuutta ja siedettävyyttä inhaloitavan SB010:n useiden annosten lisäämisessä terveillä miespuolisilla koehenkilöillä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Mannheim, Saksa, 68167
- CRS Clinical Research Services Mannheim GmbH
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Tutkittavalle on kerrottu sekä suullisesti että kirjallisesti kliinisen tutkimuksen tavoitteista, menetelmistä, odotetuista hyödyistä ja mahdollisista riskeistä sekä epämukavuudesta, jolle hän voi altistua, ja hän on antanut kirjallisen suostumuksen tutkimukseen osallistumiselle ennen tutkimuksen alkamista. ja kaikki tutkimukseen liittyvät menettelyt.
- Terve miespuolinen valkoihoinen koehenkilö, iältään 18–45 vuotta (mukaan lukien), arvioitiin terveeksi seulontatutkimuksen, mukaan lukien sairaushistorian ilman kliinisesti merkittäviä patologioita, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, EKG-arvioinnin, keuhkojen toimintatestien ja kliinisten laboratoriotulosten perusteella.
- Paino painoindeksin mukaan ≥18,0 ja ≤29,0 kg/m2 ja ruumiinpaino ≥60 ja ≤90 kg.
- Tupakoimattomat tai entiset tupakoitsijat, jotka olivat lopettaneet tupakoinnin vähintään 5 vuotta ennen kliinisen tutkimuksen aloittamista.
- Kyky hengittää sisään sopivalla tavalla (Koehenkilöt koulutetaan hengittämään käyttämällä AKITA2 APIXNEB® -laitetta lumelääkkeen kanssa seulontakäynnillä).
Aiheen tulee olla samaa mieltä:
- käyttää kahta ehkäisymenetelmää yhdessä naispuolisen kumppaninsa kanssa, jos tämä on hedelmällisessä iässä; tätä ehkäisymenetelmien yhdistelmää on käytettävä seulonnasta vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Ainakin yhden ehkäisymenetelmistä on oltava esteehkäisymenetelmä. Sallittuja ehkäisymenetelmiä ovat: kondomit, pallea yhdessä siittiöiden torjunta-aineen kanssa, kohdunsisäinen laite sekä naispuolisille kumppaneille suun kautta otettava ehkäisy, ehkäisyimplantaatti, TAI
- olla seksuaalisesti aktiivinen seulonnassa ja hyväksyä kaksoisesteen ehkäisyn käyttö, jos hän tulee seksuaalisesti aktiiviseksi viimeisen IMP-annoksen aikana tai 6 kuukauden sisällä sen jälkeen, TAI
- olla kirurgisesti steriloitu ennen seulontaa ja suostua käyttämään myös estemenetelmää ehkäisyyn, TAI
- kumppani, joka on postmenopausaalisella ja jolla on ollut viimeiset luonnolliset kuukautiset vähintään 24 kuukautta ennen seulontaa, TAI
- saada kumppani, jolle on tehty kohdunpoisto ennen seulontaa, TAI
- saada kumppani, joka on steriloitu kirurgisesti ennen seulontaa
Kaikki arvioinnit suoritetaan 2–14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta aktiivisella yhdisteellä tai lumelääkeellä.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiemmat tai nykyiset todisteet kliinisesti merkittävistä allergioista tai omituisuuksista mille tahansa lääkkeelle tai elintarvikkeelle.
- Aiemmat allergiset reaktiot tutkimuslääkkeen aktiiviseen tai inaktiiviseen komponenttiin.
- Kaikki allergisen nuhan tai atooppisen sairauden historia. Koehenkilöt, joiden kokonaisimmunoglobuliini E taso on > 150 kU/l, suljetaan pois.
- Aiemmat tai nykyiset todisteet kliinisesti merkityksellisistä keuhko-, sydän-, verisuoni-, maksa-, munuais-, maha-suolikanavan, hematologisista, endokrinologisista, aineenvaihdunta-, neurologisista tai psykiatrisista sairauksista viimeisen kahden vuoden aikana.
- Kliinisesti merkitykselliset EKG-poikkeavuudet (esim. QTc Bazettin mukaan ≥440 ms, PR ≥210 ms tai QRS ≥120 ms).
- Potilaat, joiden leposyke on 50–90 mmHg (mukaan lukien), systolinen verenpaine 100–140 mmHg (mukaan lukien), diastolinen verenpaine 60–90 mmHg (mukaan lukien).
- Alttius ortostaattiseen säätelyhäiriöön, pyörtymiseen tai pyörtymiseen.
- Anamneesi tai maligniteetti, paitsi basalioma.
- Poikkeavuudet kliinisissä kemiallisissa tai hematologisissa muuttujissa, joita tutkija pitää lääketieteellisesti merkityksellisinä. Leukosyyttien ja neutrofiilien kokonaismäärän, gamma-glutamyylitranspeptidaasin, alaniiniaminotransferaasin, aspartaattiaminotransferaasin, alkalisen fosfataasin, laktaattidehydrogenaasin, bilirubiinin ja seerumin kreatiniinin arvojen tulee olla normaaleilla rajoilla.
- Krooniset tai akuutit infektiot.
- Positiiviset tulokset missä tahansa seuraavista virologisista testeistä: ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aineet ja antigeeni, hepatiitti B-ydinvasta-aine, hepatiitti B -pinta-antigeeni ja hepatiitti C -viruksen vasta-aine.
- Positiivinen huumeiden näyttö.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: KOLMINKERTAISTAA
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: SB010
Lääke annetaan fosfaattipuskuroidussa suolaliuoksessa, hengitettynä 5 - 10 minuutin aikana, käyttäen kädessä pidettävää inhalaatiolaitetta. Ensimmäinen kerta-annos päivänä 1 (kerta-annoksen PK-profiili); 48 tunnin pesun jälkeen kahdesti päivässä 12 tunnin annosvälillä 9 peräkkäisenä päivänä (päivät 3-11); viimeinen sisäänhengitys päivänä 12. |
Suunnitelmissa on kolme nousevaa annosryhmää (ryhmät A, B, C), joista jokaisessa on 12 miespuolista koehenkilöä. Jokainen kolmesta annosryhmästä jaetaan 2 alaryhmään. Ensimmäinen alaryhmä: 4 henkilöä (n = 3 aktiivista yhdistettä, n = 1 lumelääkettä); toinen alaryhmä: 8 henkilöä (n = 6 aktiivista yhdistettä, n = 2 lumelääkettä). Jokainen annosryhmä tutkitaan uudella 12 henkilön ryhmällä (n = 9 aktiivista yhdistettä, n = 3 lumelääkettä). Annoksen nostaminen seuraavalle annostasolle tapahtuu sen jälkeen, kun turvallisuutta ja siedettävyyttä koskeva tyydyttävä tarkastelu ja turvallisuuslautakunta on tarkastellut edellisten annoskohortien farmakokineettiset tiedot (altistumisen valvonta). Annosryhmä A: 5 mg hgd40/2 ml; Annosryhmä B: 10 mg hgd40/2 ml; Annosryhmä C: 20 mg hgd40/2 ml. |
|
PLACEBO_COMPARATOR: Plasebo
Plasebo (fosfaattipuskuroitu suolaliuos) annetaan liuoksena, hengitettynä 5–10 minuutin aikana, käyttäen kädessä pidettävää inhalaatiolaitetta. Ensimmäinen kerta-annos päivänä 1 (kerta-annoksen PK-profiili); 48 tunnin pesun jälkeen kahdesti päivässä 12 tunnin annosvälillä 9 peräkkäisenä päivänä (päivät 3-11); viimeinen sisäänhengitys päivänä 12. |
Suunnitelmissa on kolme nousevaa annosryhmää (ryhmät A, B, C), joista jokaisessa on 12 miespuolista koehenkilöä. Jokainen kolmesta annosryhmästä jaetaan 2 alaryhmään. Ensimmäinen alaryhmä: 4 henkilöä (n = 3 aktiivista yhdistettä, n = 1 lumelääkettä); toinen alaryhmä: 8 henkilöä (n = 6 aktiivista yhdistettä, n = 2 lumelääkettä). Jokainen annosryhmä tutkitaan uudella 12 henkilön ryhmällä (n = 9 aktiivista yhdistettä, n = 3 lumelääkettä). Annoksen nostaminen seuraavalle annostasolle tapahtuu sen jälkeen, kun turvallisuutta ja siedettävyyttä koskeva tyydyttävä tarkastelu ja turvallisuuslautakunta on tarkastellut edellisten annoskohortien farmakokineettiset tiedot (altistumisen valvonta). |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
SB010:n hengitettävien nousevien useiden annosten rajoittava annos.
Aikaikkuna: Päivään 71±4 asti (enintään 89 päivää tietylle potilaalle)
|
Turvallisuutta seurataan haittatapahtumien, elintoimintojen, kliinisen kemian, hematologian, hyytymisen, virtsan analyysin, EKG:n, keuhkojen toimintakokeiden, kehon lämpötilan ja yleisen siedettävyyden perusteella.
|
Päivään 71±4 asti (enintään 89 päivää tietylle potilaalle)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla oli annosta rajoittavia haittavaikutuksia useiden inhaloidun SB010-annosten jälkeen.
Aikaikkuna: Seulontatutkimus (päivä 14-2 ennen ensimmäistä lääkkeen antoa); Opintojakso (päivät 1-15); Seurantakäynti (päivät 23±2); Seurantapuhelu (päivä 41±3); Opintojen päätösvierailu (päivä 71±4). Enintään 89 päivää tietylle aiheelle.
|
Turvallisuutta seurataan haittatapahtumien, elintoimintojen, kliinisen kemian, hematologian, hyytymisen, virtsan analyysin, EKG:n, keuhkojen toimintakokeiden, kehon lämpötilan ja yleisen siedettävyyden perusteella.
|
Seulontatutkimus (päivä 14-2 ennen ensimmäistä lääkkeen antoa); Opintojakso (päivät 1-15); Seurantakäynti (päivät 23±2); Seurantapuhelu (päivä 41±3); Opintojen päätösvierailu (päivä 71±4). Enintään 89 päivää tietylle aiheelle.
|
|
Plasman hgd40-pitoisuus ajan myötä useiden SB010-annosten jälkeen.
Aikaikkuna: Opintojakso (päivät 1-15).
|
Seuraavat farmakokineettiset parametrit määritetään 15 päivän aikana plasmanäytteitä käyttäen, yhden annoksen jälkeen päivänä 1 ja toistuvan annostelun jälkeen vakaassa tilassa päivänä 12: Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala: 0 - 12 tuntia, yli 12 tuntia (annosteluväli) viimeisen vakaan annon jälkeen ja ekstrapoloitu äärettömään. Keskittyminen maksimi. Maksimipitoisuuden aika. Loppusijoitusnopeusvakio ja vastaava puoliintumisaika. Kertymisindeksi. |
Opintojakso (päivät 1-15).
|
|
Plasman hgd40-pitoisuus ajan mittaan useiden SB010-inhalaatioannosten jälkeen (annossuhde ajan myötä).
Aikaikkuna: Opintojakso (päivät 1-15).
|
Annoksen suhteellisuus# yhden annoksen jälkeen päivänä 1 ja toistuvan annostelun jälkeen vakaassa tilassa päivänä 12 arvioidaan eri annoksilla tehomallin avulla. #Annossuhteellisuus tarkoittaa lineaarista farmakokinetiikkaa. Imeytymis-, jakautumis-, aineenvaihdunta- ja eliminaationopeudet pysyvät vakioina koko annosalueella. Siten plasmapitoisuuden, plasman pitoisuus-aikakäyrän alla olevan alueen, plasman maksimipitoisuuden ja virtsan erittymisen pitäisi kasvaa suoraan suhteessa annokseen. |
Opintojakso (päivät 1-15).
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- SB010/02/2011
- 2011-005782-20 (EUDRACT_NUMBER)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .