Innocuité, tolérabilité et pharmacocinétique après plusieurs doses de solution DNAzyme inhalée par voie orale pour nébulisation chez des sujets masculins en bonne santé
Étude de phase I chez des sujets masculins en bonne santé pour étudier l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de doses multiples inhalées par voie orale de SB010, une solution d'ADNzyme humaine spécifique au GATA-3 pour la nébulisation
L'asthme est un trouble bronchique inflammatoire chronique avec trois composantes distinctes : l'hyperréactivité des voies respiratoires (hypersensibilité respiratoire), l'inflammation des voies respiratoires et l'obstruction intermittente des voies respiratoires. L'une des caractéristiques de la maladie est une réaction inflammatoire du système immunitaire provoquée par la production de cytokines. Un nombre important de patients asthmatiques ne répondent pas de manière satisfaisante à la corticothérapie et ont par conséquent un besoin médical non satisfait de nouvelles thérapies ciblées avec une spécificité, une tolérabilité et une observance améliorées.
De nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques en ciblant les mécanismes précoces responsables de la maladie constituent une approche prometteuse pour le traitement de l'asthme. Le facteur de transcription GATA-3 joue un rôle clé dans la médiation de la réponse immunitaire asthmatique et s'est avéré nécessaire et suffisant pour la production des cytokines interleukine (IL)-4, IL-5 et IL-13. Le principe actif hgd40 du médicament expérimental SB010 appartient à une nouvelle classe de thérapeutiques oligonucléotidiques antisens, les 10-23 DNA (acide désoxyribonucléique)zymes (oligonucléotide antisens). Les DNAzymes sont des acides nucléiques catalytiquement actifs qui clivent les molécules d'ARN complémentaires (acide ribonucléique). En clivant l'ARNm de GATA-3, hgd40 réduit la production de cytokines spécifiques et réduit ainsi les principales caractéristiques de l'inflammation allergique des voies respiratoires.
Les ADNzymes sont entièrement générées par synthèse chimique et peuvent être produites dans des conditions contrôlées par les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Les DNAzymes ne sont pas des médicaments biologiques, c'est-à-dire qu'ils ne sont pas générés par l'utilisation d'un organisme vivant, y compris une culture cellulaire ou une bactérie. Les molécules sont hautement solubles dans l'eau et seront appliquées en solution directement sous leur forme synthétisée.
L'étude actuelle évaluera l'innocuité et la tolérabilité de l'augmentation de doses multiples de SB010 inhalé chez des sujets masculins en bonne santé.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Mannheim, Allemagne, 68167
- CRS Clinical Research Services Mannheim GmbH
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Le sujet a été informé à la fois verbalement et par écrit des objectifs de l'essai clinique, des méthodes, des bénéfices attendus et des risques potentiels et de l'inconfort auquel il peut être exposé, et a donné son consentement écrit à la participation à l'essai avant le début de l'essai et toute procédure liée au procès.
- Sujet de race blanche de sexe masculin en bonne santé, âgé de 18 à 45 ans (inclus), évalué comme étant en bonne santé sur la base d'un examen de dépistage comprenant des antécédents médicaux sans pathologies cliniquement pertinentes, un examen physique, des signes vitaux, une évaluation ECG, des tests de la fonction pulmonaire et des résultats de laboratoire clinique.
- Poids corporel selon un indice de masse corporelle ≥18,0 et ≤29,0 kg/m2, et un poids corporel ≥60 et ≤90 kg.
- Non-fumeurs ou ex-fumeurs ayant arrêté de fumer depuis au moins 5 ans avant le début de l'étude clinique.
- Capacité à inhaler de manière appropriée (les sujets seront entraînés à inhaler à l'aide de l'appareil AKITA2 APIXNEB® avec un médicament placebo lors de la visite de dépistage).
Le sujet doit accepter :
- utiliser deux méthodes de contraception en association avec sa partenaire féminine, si elle est en âge de procréer ; cette combinaison de méthodes contraceptives doit être utilisée depuis le dépistage jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose d'IMP. Au moins une des méthodes de contraception doit être une méthode de contraception barrière. Les méthodes contraceptives autorisées sont les suivantes : préservatifs, diaphragme en association avec un spermicide, dispositif intra-utérin ainsi que pour les partenaires féminins contraception orale, implants contraceptifs, OU
- ne pas être sexuellement actif au moment du dépistage et accepter d'utiliser une contraception à double barrière s'il devient sexuellement actif pendant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose d'IMP, OU
- avoir été stérilisé chirurgicalement avant le dépistage et accepter d'utiliser également une méthode contraceptive de barrière, OU
- avoir un partenaire qui est post-ménopausique et qui a eu sa dernière menstruation naturelle au moins 24 mois avant le dépistage, OU
- avoir un partenaire qui a subi une hystérectomie avant le dépistage, OU
- avoir un partenaire qui a été stérilisé chirurgicalement avant le dépistage
Toutes les évaluations seront effectuées dans les 2 à 14 jours précédant la première dose avec le composé actif ou le placebo.
Critère d'exclusion:
- Antécédents ou preuves actuelles d'allergies ou d'idiosyncrasie cliniquement pertinentes à tout médicament ou aliment.
- Antécédents de réactions allergiques à tout composant actif ou inactif du médicament à l'étude.
- Tout antécédent de rhinite allergique ou de maladie atopique. Les sujets avec des niveaux d'immunoglobuline E totale> 150 kU / L seront exclus.
- Antécédents ou preuves actuelles de toute maladie pulmonaire, cardiovasculaire, hépatique, rénale, gastro-intestinale, hématologique, endocrinologique, métabolique, neurologique ou psychiatrique cliniquement pertinente au cours des 2 dernières années.
- Anomalies de l'ECG cliniquement pertinentes (par exemple, QTc selon Bazett ≥440 ms, PR ≥210 ms ; ou QRS ≥120 ms).
- Sujets avec une fréquence cardiaque au repos comprise entre 50 bpm et 90 bpm (inclus), une pression artérielle systolique comprise entre 100 mmHg et 140 mmHg (inclus), une pression artérielle diastolique comprise entre 60 mmHg et 90 mmHg (inclus).
- Prédisposition à la dérégulation orthostatique, aux évanouissements ou aux pertes de connaissance.
- Antécédents ou présence de toute tumeur maligne à l'exception du basaliome.
- Anomalies des variables cliniques chimiques ou hématologiques considérées comme médicalement pertinentes par l'investigateur. Les valeurs des leucocytes totaux et des neutrophiles, de la gamma-glutamyltranspeptidase, de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la lactate déshydrogénase, de la bilirubine et de la créatinine sérique doivent se situer dans les plages normales.
- Infections chroniques ou aiguës.
- Résultats positifs à l'un des tests virologiques suivants : anticorps et antigène du virus de l'immunodéficience humaine, anticorps anti-hépatite B-core, antigène de surface de l'hépatite B et anticorps anti-virus de l'hépatite C.
- Dépistage de drogue positif.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: TRIPLER
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: SB010
Le médicament sera administré dans une solution saline tamponnée au phosphate, inhalée pendant 5 à 10 min, à l'aide d'un dispositif d'inhalation portatif. Dose unique initiale le jour 1 (profil pharmacocinétique d'une dose unique) ; après 48 h de sevrage, deux fois par jour avec un intervalle de dosage de 12 h pendant 9 jours consécutifs (jours 3 à 11) ; dernière inhalation au jour 12. |
Trois groupes de doses croissantes sont prévus (groupes A, B, C), chacun composé de 12 sujets masculins. Chacun des 3 groupes de dose sera divisé en 2 sous-groupes. Premier sous-groupe : 4 sujets (n=3 composé actif, n=1 placebo) ; deuxième sous-groupe : 8 sujets (n=6 composé actif, n=2 placebo). Chaque groupe de dose sera étudié avec un nouveau groupe de 12 sujets (n = 9 composé actif, n = 3 placebo). L'escalade de dose au niveau de dose suivant se produira après examen satisfaisant de la sécurité et de la tolérabilité et après examen des données pharmacocinétiques (contrôle de l'exposition) des cohortes de doses précédentes par le comité de sécurité. Groupe de dose A : 5 mg hgd40/2 mL ; Groupe de dose B : 10 mg hgd40/2 ml ; Groupe de dose C : 20 mg hgd40/2 mL. |
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Le placebo (solution saline tamponnée au phosphate) est administré sous forme de solution, inhalée pendant 5 à 10 min, à l'aide d'un dispositif d'inhalation portatif. Dose unique initiale le jour 1 (profil pharmacocinétique d'une dose unique) ; après 48 h de sevrage, deux fois par jour avec un intervalle de dosage de 12 h pendant 9 jours consécutifs (jours 3 à 11) ; dernière inhalation au jour 12. |
Trois groupes de doses croissantes sont prévus (groupes A, B, C), chacun composé de 12 sujets masculins. Chacun des 3 groupes de dose sera divisé en 2 sous-groupes. Premier sous-groupe : 4 sujets (n=3 composé actif, n=1 placebo) ; deuxième sous-groupe : 8 sujets (n=6 composé actif, n=2 placebo). Chaque groupe de dose sera étudié avec un nouveau groupe de 12 sujets (n = 9 composé actif, n = 3 placebo). L'escalade de dose au niveau de dose suivant se produira après examen satisfaisant de la sécurité et de la tolérabilité et après examen des données pharmacocinétiques (contrôle de l'exposition) des cohortes de doses précédentes par le comité de sécurité. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose limite de doses multiples croissantes inhalées de SB010.
Délai: Jusqu'au jour 71±4 (maximum 89 jours pour un patient particulier)
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La sécurité sera surveillée en tant qu'événements indésirables, signes vitaux, chimie clinique, hématologie, coagulation, analyse d'urine, électrocardiogramme, tests de la fonction pulmonaire, température corporelle, tolérance globale.
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Jusqu'au jour 71±4 (maximum 89 jours pour un patient particulier)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des effets indésirables limitant la dose, après plusieurs doses de SB010 inhalé.
Délai: Examen de dépistage (jour 14 à 2 avant la première administration du médicament) ; Période d'étude (Jour 1 à 15); Visite de suivi (Jour 23±2) ; Appel téléphonique de suivi (Jour 41±3) ; Visite de fin d'étude (Jour 71±4). Maximum de 89 jours pour un sujet particulier.
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La sécurité sera surveillée en tant qu'événements indésirables, signes vitaux, chimie clinique, hématologie, coagulation, analyse d'urine, électrocardiogramme, tests de la fonction pulmonaire, température corporelle, tolérance globale.
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Examen de dépistage (jour 14 à 2 avant la première administration du médicament) ; Période d'étude (Jour 1 à 15); Visite de suivi (Jour 23±2) ; Appel téléphonique de suivi (Jour 41±3) ; Visite de fin d'étude (Jour 71±4). Maximum de 89 jours pour un sujet particulier.
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Concentration plasmatique de hgd40 au fil du temps après plusieurs doses inhalées de SB010.
Délai: Période d'étude (Jour 1 à 15).
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Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront déterminés sur 15 jours à l'aide d'échantillons de plasma, après une dose unique le jour 1 et après des doses répétées à l'état d'équilibre le jour 12 : Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps : de 0 à 12h, sur 12h (intervalle posologique) après la dernière administration à l'état d'équilibre, et extrapolée à l'infini. Concentration maximale. Moment de la concentration maximale. Constante du taux d'élimination terminale et la demi-vie respective. Indice d'accumulation. |
Période d'étude (Jour 1 à 15).
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Concentration plasmatique de hgd40 au fil du temps après plusieurs doses inhalées de SB010 (proportionnalité de la dose au fil du temps).
Délai: Période d'étude (Jour 1 à 15).
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La proportionnalité de la dose # après une dose unique le jour 1 et après des doses répétées à l'état d'équilibre le jour 12 sera évaluée pour toutes les doses à l'aide du modèle de puissance. #La proportionnalité de la dose implique une pharmacocinétique linéaire. Les taux d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination restent constants sur toute la plage de doses. Ainsi, la concentration plasmatique, l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps, la concentration plasmatique maximale et la récupération urinaire devraient augmenter en proportion directe avec la dose. |
Période d'étude (Jour 1 à 15).
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- SB010/02/2011
- 2011-005782-20 (EUDRACT_NUMBER)
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