Etidronaatti valtimoiden kalkkeutumiseen CD73:n puutteesta (ACDC)
Avoin, ei-satunnaistettu, yhden käden pilottitutkimus CD73:n puutteesta johtuvien valtimon kalkkeutumien etidronaattihoidon tehokkuuden arvioimiseksi (ACDC)
Tausta:
- CD73:n puutteesta johtuva valtimoiden kalkkiutuminen (ACDC) on harvinainen geneettinen sairaus. Ihmiset, joilla on ACDC, kehittävät kalkkeutumista alaraajojen valtimoissa sekä kalsiumkertymiä sormien, ranteiden, nilkkojen ja jalkojen nivelissä. Alaraajojen kalkkeutuminen aiheuttaa kyynärtuman vakavan iskemian vuoksi, joka vaatii aika ajoin revaskularisaatiotoimenpiteitä. kalsiumkertymät nivelissä aiheuttavat voimakasta heikentävää kipua käsissä ja jaloissa. Tällä hetkellä ACDC:lle ei ole olemassa standardihoitoja.
- Etidronaatti on bisfosfonaatti, joka häiritsee luun aineenvaihduntaa. Se on hyväksytty Pagetin taudin hoitoon, tilaan, jossa luut ovat pehmeitä ja heikkoja ja voivat olla epämuodostuneita, kipeitä tai helposti murtuvia. Sitä käytetään myös korkean veren kalsiumpitoisuuden hoitoon. Tutkijat haluavat nähdä, voidaanko sitä käyttää ACDC:n kalkkeutumien hoitoon ja parantaa kipua ja verenkiertoa alaraajoissa sekä käsien ja jalkojen niveltulehduksia.
Tavoitteet:
- Selvittää, onko etidronaatti turvallinen ja tehokas hoito ACDC:lle.
Kelpoisuus:
- 18–80-vuotiaat, joilla on diagnosoitu ACDC.
Design:
- Osallistujat seulotaan fyysisellä kokeella ja sairaushistorialla. Heille tehdään myös kuvantamistutkimuksia, mukaan lukien alaraajojen CT-skannaus, röntgenkuvat ja DEXA-luukuvaukset ennen hoidon aloittamista. Veri- ja virtsanäytteet otetaan. Tehdään myös rasitustoleranssitesti ja mitataan ABI (nilkka brachial index).
- Osallistujat ottavat etidronaattia suun kautta kerran päivässä 14 päivän ajan 3 kuukauden välein. Heille määrätään yksilöllinen 6 kuukauden lääkeaikataulu, jota noudatetaan.
- Osallistujat saavat säännöllisesti opintokäyntejä koko hoitojakson ajan. Näihin vierailuihin sisältyy kuvantamistutkimuksia, täydellisiä hammastutkimuksia sekä veri- ja virtsakokeita. Osallistujille tehdään myös rasitustoleranssitestejä ja ABI-mittauksia.
- Osallistujat voivat myös toimittaa kudosnäytteitä jatkotutkimuksia varten.
- Hoitoa jatketaan jopa 3 vuotta niin kauan kuin sivuvaikutukset eivät ole vakavia ja tila ei pahene. Osallistujat saavat viimeisen seurantakäynnin hoidon lopettamisen jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Olemme hiljattain tunnistaneet uuden geneettisen sairauden, joka vaikuttaa yhdeksään tunnettuun aikuiseen, joilla de novo verisuonten kalkkeutumia kehittyy alaraajojen valtimoissa ja sormien, ranteiden, nilkkojen ja jalkojen nivelkapseleissa. Tämä harvinainen sairaus johtuu kaksialleelisista mutaatioista geenin ecto-5-prime-nukleotidase (NT5E), joka koodaa CD73-proteiinia. CD73, entsyymi, joka osallistuu ekstrasellulaariseen ATP:n aineenvaihduntareittiin, muuntaa solunulkoisen AMP:n adenosiiniksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi. Tämän harvinaisen sairauden, jota kutsutaan nimellä ACDC (CD73:n puutteesta johtuvat valtimoiden kalkkeutumat), kliinisiin oireisiin kuuluvat pohkeiden, reisien ja pakaroiden rappeutuminen, krooninen iskeeminen jalkojen kipu levossa, mikä uhkaa raajojen menetystä, ja heikentävä nivelkipu. ranteisiin ja käsiin. Radiologiset ja histologiset arvioinnit eivät muistuta klassista ateroskleroottista verisuonten kalkkeutumista, koska kalkkeutuminen ja dysplasia ACDC:ssä esiintyvät valtimon seinämän mediaalisessa osassa. Potilaskohtaisista solulinjoista saadut tiedot osoittavat kudosten epäspesifisen alkalisen fosfataasin (TNAP), patologisen ektooppisen kudosten kalkkeutumisen keskeisen välittäjän, lisääntynyttä aktiivisuutta ja paljastavat siten mahdollisen terapeuttisen kohteen.
Tähän mennessä ACDC-potilaille ei ole olemassa tehokasta hoitoa. Koska bisfosfonaatit ovat kuitenkin tehokkaita kilpailevia TNAP-aktiivisuuden estäjiä ja niitä käytetään laajalti luun aineenvaihdunnan moduloimiseen, ne voivat edullisesti muuttaa verisuonten kalkkeutumista. Lisäksi alustavat in vitro -tutkimuksemme osoittavat etidronaatin, typpeä sisältävän bisfosfonaatin, tehokkuuden alentamaan TNAP-aktiivisuutta ACDC-potilaista eristetyissä soluissa. Etidronaatti ja yleensä bisfosfonaatit ovat osoittautuneet turvallisiksi ja useimmat potilaat sietävät niitä hyvin.
Tämä protokolla mahdollistaa etidronaatin antamisen ACDC-potilaille, joille ei ole saatavilla vaihtoehtoista hoitoa. Potilaat tutkitaan NIH Clinical Centerissä kahdesti vuodessa 3 vuoden ajan. Tämän kliinisen tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on testata etidronaatin tehokkuutta alaraajojen valtimoiden kalkkeutumisen etenemisen ja verisuonten verenvirtauksen vaimentamisessa CT-kalsiumpisteytyksen ja nilkka-olkavarsiindeksin (ABI) perusteella.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT
Sisällys- ja poissulkemiskriteerit on arvioitava seulonnassa ja lähtötasolla ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Jokaisen aiheen on täytettävä seuraavat kriteerit, jotta hän voi osallistua tähän tutkimukseen:
- Potilailla on diagnosoitava ACDC geneettisten testien perusteella, jotka vahvistavat NT5E:n mutaatio(t) ja todisteet alaraajojen valtimoiden kalkkeutumisesta.
- Joko sukupuoli ja mikä tahansa etninen tausta tai rotu
- Ikä 18-80 vuotta
- Halukkuus ja laillinen kyky antaa ja allekirjoittaa tietoinen tutkimussuostumus
- Halukkuus matkustaa NIH:hen ja paikallisiin kohteisiin suunniteltuja protokollatutkimuksia ja hoitoa varten
POISTAMISKRITEERIT
Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:
- Koehenkilöt, joilla ei ole diagnosoitu ACDC:tä
- Alle 18- tai >80-vuotiaat
- Koehenkilöt, jotka eivät pysty tai halua allekirjoittaa tietoista suostumusta
- Vaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuma/eGFR < 30 ml/min laskettuna CKD-EPI-yhtälöllä)
- Pitkäaikainen diabetes mellitus (yli 10 vuotta)
- Tunnettu ruokatorven poikkeavuus, joka häiritsee lääkkeen kulkeutumista
- Tunnettu herkkyys etidronaatille
- Raskaus
- Mikä tahansa muu lääketieteellinen tai sosiaalinen tila, joka päätutkijan näkemyksen mukaan saattaa saattaa koehenkilön vahingon vaaraan tutkimuksen aikana tai vaikuttaa haitallisesti tutkimustietojen tulkintaan.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Etidronaattihoito valtimoiden kalkkeutumiseen CD73:n puutteesta (ACDC)
Osallistujat, joilla on diagnosoitu valtimoiden kalkkeutuminen CD73:n (ACDC) puutteesta, saavat etidronaattia.
Etidronaattia annetaan suun kautta kokonaisannoksena 20 mg/kg päivittäin x 14 päivää, minkä jälkeen tutkimuslääkettä pidetään 10 viikon tauolla (12 viikkoa = yksi sykli).
Osallistujat voivat saada enintään 12 etidronaattisykliä.
|
Didronel (etidronaattidinatrium) - Didronel-tabletit sisältävät joko 200 mg tai 400 mg etidronaattidinatriumia, (1-hydroksietylideeni)difosfonihapon dinatriumsuolaa, oraalista antoa varten.
Tämä yhdiste, joka tunnetaan myös nimellä EHDP.
säätelee luun aineenvaihduntaa.
Se on valkoinen jauhe, liukenee hyvin veteen.
400 mg:n tabletit ovat valkoisia kapselin muotoisia tabletteja, joiden toisella puolella on ED 400 ja toisella puolella G.
Muut nimet:
Käynti päivänä 0 ja käynti 36 kuukauden kohdalla - Valtimon luumenin ja sivusuonien asteen arvioimiseksi voidaan käyttää tutkivia MRI-tutkimuksia, koska korkea kalkkeutumisen aste estää tämän arvioinnin TT:llä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Nilkka-olkavarren indeksi levossa etidronaatin esihoidon, hoidon aikana ja hoidon jälkeen potilailla, joilla on diagnosoitu ACDC
Aikaikkuna: Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
Nilkka-olkavarren indeksi (ABI) levossa etidronaatin esikäsittelyssä, hoidon aikana ja hoidon jälkeen osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC. ABI on ala- ja yläraajojen verenpaineen suhde, joka saadaan jakamalla nilkan valtimon verenpaine käsivarren valtimon verenpaineella. ABI-arvojen tulkitseminen ilmaisee valtimotaudin määrän. Tulkinta on seuraava: > tai yhtä suuri kuin 1,3 on puristamaton suoni, > tai yhtä suuri kuin 1,0 on normaali, 0,9 - 0,99 on raja-arvo tai epäselvä, 0,7 - 0,89 on lievä valtimotauti, 0,5 - 0,69 on kohtalainen valtimotauti ja <0,5 on vakava valtimotauti. |
Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
|
Nilkan ja olkavarren indeksi harjoituksen jälkeen etidronaatin esihoidon, hoidon ja jälkihoidon aikana osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC
Aikaikkuna: Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
Nilkka-olkavarren indeksi (ABI) harjoituksen jälkeen etidronaatin esikäsittelyssä, hoidon aikana ja hoidon jälkeen osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC. ABI on ala- ja yläraajojen verenpaineen suhde, joka saadaan jakamalla nilkan valtimon verenpaine käsivarren valtimon verenpaineella. ABI-arvojen tulkitseminen ilmaisee valtimotaudin määrän. Tulkinta on seuraava: > tai yhtä suuri kuin 1,3 on puristamaton suoni, > tai yhtä suuri kuin 1,0 on normaali, 0,9 - 0,99 on raja-arvo tai epäselvä, 0,7 - 0,89 on lievä valtimotauti, 0,5 - 0,69 on kohtalainen valtimotauti ja <0,5 on vakava valtimotauti. |
Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
|
Tietokonetomografia kalsiumpisteet alaraajoissa etidronaatin esihoidon, hoidon aikana ja jälkihoidon aikana osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC
Aikaikkuna: Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
Tietokonetomografia (CT) Alaraajojen kalsiumpistemäärä etidronaatin esikäsittelyssä, hoidon aikana ja hoidon jälkeen osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC. Cleveland Clinicin mukaan kalsiumpistemäärä käyttää CT:tä kalsiumkertymien havaitsemiseen sydämen sepelvaltimoissa. Korkeampi sepelvaltimon kalsiumpistemäärä osoittaa suurempaa mahdollisuutta sepelvaltimoiden merkittävään kapenemiseen ja suurempaan tulevaisuuden sydänkohtauksen riskiin. Calcium Score -alue on seuraava: nolla ei ole todisteita sepelvaltimotaudista (CAD), 1-10 on minimaalinen todistus sepelvaltimotaudista, 11-100 on lievä todiste sepelvaltimotaudista, 101-400 on kohtalainen todiste sepelvaltimotaudista ja yli 400 on laajat todisteet CAD:stä. Käytimme samaa käsitettä alaraajojen valtimoissa. ACDC:n osallistujilla on valtava määrä kalkkeutumista alaraajojen verisuonistoon, joten heidän kalsiumpisteensä ovat kaikki lähtötilanteen ja tutkimusjakson aikana vaihteluvälin ulkopuolella. |
Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset käsien nivelten kalkkiutumisessa käsiröntgenkuvan perusteella ennen etidronaattia ja sen aikana osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC
Aikaikkuna: Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana)
|
Muutokset käden nivelten kalkkeutumisessa perustuvat kahdenväliseen käsiröntgenkuvaukseen ennen Etidronaattia ja sen aikana osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC, radiologin antamana yhdistelmäpisteenä, joka mittaa kalsiumkertymän tilavuuden (mm^3), kalsiumkertymän tiheyden ja kussakin tapauksessa havaittujen kalkkeutumien lukumäärän. sormen nivel.
Tämä on uusi pisteytysjärjestelmä, jonka tiimimme on luonut tutkimusta varten, joten sitä ei ole koskaan käytetty aiemmin eikä terveiden vapaaehtoisten tietoja ole saatavilla.
Terveillä vapaaehtoisilla ei kuitenkaan odoteta olevan nivelten kalkkeutumia käsissään, toisin kuin ACDC-potilailla.
Tiheys määritellään subjektiivisesti siten, että 0 tarkoittaa ei kalkkeutumista, 1 on tuskin näkyvää, 2 on näkyvää, jossa on himmeät reunat, 3 on kohtalaisen tiheä ja 4 on täysin tiheä.
Käden röntgensäteen kalkkiutumispistemäärän vaihteluväli tässä kohortissa oli 288 (minimi) - 863 (maksimi).
|
Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana)
|
|
Simple Disease Activity Index -pisteet etidronaatin esikäsittelyssä, hoidon aikana ja jälkihoidossa osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC
Aikaikkuna: Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
Simple Disease Activity Index (SDAI) -pisteet etidronaatin esikäsittelyssä, hoidon aikana ja hoidon jälkeen osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC. SDAI on standardi nivelreumapistemäärä, joka mittaa potilaan nivelten turvotusta ja kipua sekä osallistujien kykyä suorittaa päivittäisiä aktiviteetteja. SDAI on viiden parametrin summa: arkojen ja turvonneiden nivelten määrä (perustuu 28 nivelen arviointiin), potilaan ja lääkärin kokonaisarvio sairauden aktiivisuudesta ja C-reaktiivisen proteiinin taso (mg/dl, normaali <1 mg/dl ). Kokonaispistemäärä määritellään seuraavasti: remissio alle 3, alhainen taudin aktiivisuus on 3–11, kohtalainen sairauden aktiivisuus on 11–26 ja korkea sairauden aktiivisuus on yli 26. Suurin mahdollinen pistemäärä on 86 korkean sairauden aktiivisuuden ollessa kyseessä. |
Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
|
Duke Activity Status Index -pisteet etidronaatin esikäsittelyssä, hoidon aikana ja jälkihoidossa osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC
Aikaikkuna: Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
Duke Activity Status Index (DASI) -pisteet etidronaatin esikäsittelyssä, hoidon aikana ja hoidon jälkeen osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC. DASI on arviointityökalu, jota käytetään sydän- ja verisuonitauteihin (CVD), kuten sepelvaltimotautiin, sydäninfarktiin ja sydämen vajaatoimintaan, kärsivien potilaiden toimintakyvyn arvioimiseen. Positiiviset vastaukset lasketaan yhteen, jolloin saadaan kokonaispistemäärä, joka vaihtelee välillä 0 - 58,2. Korkeammat pisteet osoittaisivat parempaa toimintakykyä. |
Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
|
Huippuaineenvaihduntaekvivalentit (METS) juoksumattotestin aikana etidronaatin esikäsittelyssä, hoidon aikana ja hoidon jälkeen osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC
Aikaikkuna: Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
Huippuaineenvaihduntaekvivalentit (METS) juoksumattotestin aikana etidronaatin esikäsittelyssä, hoidon aikana ja hoidon jälkeen osallistujilla, joilla on diagnosoitu ACDC Oireihin rajoitettu progressiivinen juoksumattotesti (Gardner-protokolla), jossa arvosanaa nostetaan asteittain, suoritetaan normaalin käytännön mukaisesti, jotta voidaan arvioida harjoituskapasiteettia ja rasituksessa esiintyvää kipua potilailla, joilla on alentunut perifeeristen valtimoiden perfuusio. Tässä testissä käytetään vakionopeutta 2 mph ja asteittaista nousua 2 % joka 2. minuutti alkaen 0 % asteesta. METS on mitta siitä, kuinka kykenevä ihminen sietää liikuntaa. Vaakaa ei ole olemassa. METS lasketaan kaavalla = METs x 3,5 x (painosi kilogrammoina) / 200 = poltetut kalorit minuutissa. |
Enintään 2 vuotta (esihoito), 3 vuotta (hoidon aikana) ja enintään 1 vuosi (hoidon jälkeen)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Alessandra Brofferio, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- St Hilaire C, Ziegler SG, Markello TC, Brusco A, Groden C, Gill F, Carlson-Donohoe H, Lederman RJ, Chen MY, Yang D, Siegenthaler MP, Arduino C, Mancini C, Freudenthal B, Stanescu HC, Zdebik AA, Chaganti RK, Nussbaum RL, Kleta R, Gahl WA, Boehm M. NT5E mutations and arterial calcifications. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):432-42. doi: 10.1056/NEJMoa0912923.
- Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev. 1998 Feb;19(1):80-100. doi: 10.1210/edrv.19.1.0325. No abstract available.
- Russell RG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics. 2007 Mar;119 Suppl 2:S150-62. doi: 10.1542/peds.2006-2023H.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 120110
- 12-H-0110
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .