Etidronat för arteriell förkalkning på grund av brist på CD73 (ACDC)
En öppen, icke-randomiserad, enarmad pilotstudie för att utvärdera effektiviteten av etidronatbehandling för arteriell förkalkning på grund av brist på CD73 (ACDC)
Bakgrund:
- Arteriell förkalkning på grund av brist på CD73 (ACDC) är en sällsynt genetisk sjukdom. Personer med ACDC utvecklar förkalkning i artärerna i de nedre extremiteterna samt kalciumavlagringar i lederna i fingrar, handleder, vrister och fötter. De nedre extremiteternas förkalkning orsakar claudicatio på grund av svår ischemi som ibland kräver revaskulariseringsprocedurer. kalciumavlagringarna i lederna orsakar svår försvagande smärta i händer och fötter. För närvarande finns det inga standardbehandlingar för ACDC.
- Etidronat är ett bisfosfonat som stör benmetabolismen. Det är godkänt för att behandla Pagets sjukdom, ett tillstånd där benen är mjuka och svaga och kan vara deformerade, smärtsamma eller lätt att brytas. Det används också för att behandla höga kalciumnivåer i blodet. Forskare vill se om det kan användas för att behandla förkalkningar av ACDC och förbättra smärta och blodflödet i de nedre extremiteterna och artritisk smärta i händer och fötter.
Mål:
– För att se om etidronat är en säker och effektiv behandling mot ACDC.
Behörighet:
– Personer mellan 18 och 80 år som har fått diagnosen ACDC.
Design:
- Deltagarna kommer att screenas med en fysisk undersökning och medicinsk historia. De kommer också att genomgå avbildningsstudier, inklusive datortomografi av nedre extremiteter, röntgen och DEXA benskanning, innan behandlingen påbörjas. Blod- och urinprover kommer att samlas in. Ett träningstoleranstest kommer också att ges och ABI (ankel brachial index kommer att mätas.
- Deltagarna kommer att ta etidronat genom munnen en gång om dagen i 14 dagar var tredje månad. De kommer att tilldelas ett individuellt 6-månaders läkemedelsschema att följa.
- Deltagarna kommer att ha regelbundna studiebesök under hela behandlingsperioden. Dessa besök kommer att involvera bildundersökningar, fullständiga tandundersökningar och blod- och urintester. Deltagarna kommer också att få mäta träningstoleranstester och ABI.
- Deltagarna kan också tillhandahålla vävnadsprover för vidare studier.
- Behandlingen fortsätter i upp till 3 år så länge biverkningarna inte är allvarliga och tillståndet inte förvärras. Deltagarna kommer att ha ett sista uppföljningsbesök efter avslutad behandling.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Vi har nyligen identifierat en ny genetisk sjukdom som drabbar nio kända vuxna hos vilka de novo vaskulära förkalkningar utvecklas i de nedre extremiteternas artärer och juxta-artikulära ledkapslar i fingrar, handleder, vrister och fötter. Denna sällsynta sjukdom är ett resultat av bialleliska mutationer i genen ekto-5-prime-nukleotidas (NT5E), som kodar för CD73-proteinet. CD73, ett enzym involverat i den extracellulära ATP-metaboliska vägen, omvandlar extracellulärt AMP till adenosin och oorganiskt fosfat. De kliniska symtomen på denna sällsynta sjukdom, kallad ACDC (Arterial Calcifications due to Deficiency in CD73), inkluderar claudicatio av vader, lår och skinkor, kronisk ischemisk smärta i fötterna i vila med risk för potentiell lemförlust och försvagande reumatoid smärta i handleder och händer. Radiologiska och histologiska utvärderingar liknar inte klassisk aterosklerotisk vaskulär förkalkning, eftersom förkalkning och dysplasi i ACDC uppträder i den mediala delen av den arteriella blodkärlsväggen. Data från patientspecifika cellinjer indikerar ökad aktivitet av icke-specifikt alkaliskt fosfatas i vävnad (TNAP), en nyckelmediator för patologisk ektopisk vävnadsförkalkning, och avslöjar således ett potentiellt terapeutiskt mål.
Hittills finns ingen effektiv terapi för ACDC-patienter. Men eftersom bisfosfonater är potenta kompetitiva hämmare av TNAP-aktivitet och används allmänt för att modulera benmetabolism, kan de med fördel förändra vaskulär förkalkning. Dessutom visar våra preliminära in vitro-studier effektiviteten av etidronat, ett kväveinnehållande bisfosfonat, för att sänka TNAP-aktivitet i celler isolerade från ACDC-patienter. Etidronat, och bisfosfonater i allmänhet, har visat sig vara säkra och tolereras väl av de flesta patienter.
Detta protokoll tillhandahåller administrering av etidronat till ACDC-patienter, för vilka ingen alternativ behandling är tillgänglig. Patienterna kommer att undersökas på NIH Clinical Center vartannat år i 3 år. Det primära syftet med denna kliniska studie är att testa effektiviteten av etidronat för att dämpa progressionen av arteriell förkalkning i nedre extremiteter och vaskulärt blodflöde baserat på CT-kalciumpoäng och ankelbrachialindex (ABI).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
- INKLUSIONSKRITERIER
Inklusions- och uteslutningskriterier ska bedömas vid screening och baslinje innan studieläkemedlet påbörjas. Varje ämne måste uppfylla följande kriterier för att bli registrerad i denna studie:
- Försökspersoner måste diagnostiseras med ACDC baserat på genetiska tester som bekräftar mutation(er) i NT5E och tecken på arteriell förkalkning i nedre extremiteter.
- Antingen kön och valfri etnisk bakgrund eller ras
- Ålder 18-80 år
- Vilja och juridisk förmåga att ge och underteckna informerat studiesamtycke
- Villighet att resa till NIH och lokala platser för schemalagda protokollstudier och behandling
EXKLUSIONS KRITERIER
Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från studien:
- Försökspersoner som inte diagnostiserats med ACDC
- Försökspersoner <18 eller >80 år
- Ämnen som inte kan eller vill underteckna ett informerat samtycke
- Svårt nedsatt njurfunktion (uppskattat kreatininclearance/eGFR < 30 ml/min beräknat med CKD-EPI-ekvationen)
- Långvarig diabetes mellitus (mer än 10 år)
- Känd abnormitet i matstrupen som skulle störa passagen av läkemedlet
- Känd känslighet för etidronat
- Graviditet
- Alla andra medicinska eller sociala tillstånd som, enligt huvudutredarens åsikt, kan utsätta försökspersonen för att skadas under studien eller kan påverka tolkningen av studiedata negativt.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Etidronatbehandling för arteriell förkalkning på grund av brist på CD73 (ACDC)
Deltagare som diagnostiserats med arteriell förkalkning på grund av brist på CD73 (ACDC) kommer att få etidronat.
Etidronat kommer att administreras oralt i en total dos på 20 mg/kg dagligen x 14 dagar, följt av 10 veckors ledigt studieläkemedel (12 veckor = en cykel).
Deltagare kan få upp till 12 cykler av etidronat.
|
Didronel (dinatriumetidronat) - Didroneltabletter innehåller antingen 200 mg eller 400 mg dinatriumetidronat, dinatriumsaltet av (1-hydroxietyliden)difosfonsyra, för oral administrering.
Denna förening, även känd som EHDP.
reglerar benmetabolismen.
Det är ett vitt pulver, mycket lösligt i vatten.
400 mg tabletterna är vita kapselformade tabletter med ED 400 på ena sidan och G på andra sidan.
Andra namn:
Besök på dag 0 och besök vid 36 månader - Explorativa MRI-studier kan användas för att utvärdera artärens lumen och graden av kollaterala kärl, med tanke på att den höga graden av förkalkning utesluter denna utvärdering med CT.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Ankel-armindex i vila vid förbehandling, vid behandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC
Tidsram: Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
Ankel-brachial Index (ABI) i vila vid förbehandling, under-behandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC. ABI är förhållandet mellan blodtrycket i de nedre och övre extremiteterna som erhålls genom att dividera blodtrycket i en artär i fotleden med blodtrycket i en artär i armen. Tolkning av ABI-värden indikerar mängden artärsjukdom. Tolkningen är som följer: > eller lika med 1,3 är icke-komprimerbart kärl, > eller lika med 1,0 är normalt, 0,9 till 0,99 är borderline eller tvetydigt, 0,7 till 0,89 är mild artärsjukdom, 0,5 till 0,69 är måttlig artärsjukdom och <0,5 är måttlig artärsjukdom allvarlig artärsjukdom. |
Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
|
Ankel-armindex efter träning vid förbehandling, efterbehandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC
Tidsram: Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
Ankel-brachial Index (ABI) efter träning vid förbehandling, efterbehandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC. ABI är förhållandet mellan blodtrycket i de nedre och övre extremiteterna som erhålls genom att dividera blodtrycket i en artär i fotleden med blodtrycket i en artär i armen. Tolkning av ABI-värden indikerar mängden artärsjukdom. Tolkningen är som följer: > eller lika med 1,3 är icke-komprimerbart kärl, > eller lika med 1,0 är normalt, 0,9 till 0,99 är borderline eller tvetydigt, 0,7 till 0,89 är mild artärsjukdom, 0,5 till 0,69 är måttlig artärsjukdom och <0,5 är måttlig artärsjukdom allvarlig artärsjukdom. |
Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
|
Datortomografi Kalciumpoäng av nedre extremiteter vid förbehandling, vid behandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC
Tidsram: Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
Datortomografi (CT) Kalciumpoäng av nedre extremiteter vid förbehandling, efterbehandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC. Enligt Cleveland Clinic använder en kalciumpoäng CT för att upptäcka kalciumavlagringar i hjärtats kranskärl. En högre koronarkalciumpoäng indikerar en högre chans för signifikant förträngning i kranskärlen och en högre risk för framtida hjärtinfarkt. Kalciumpoängintervallet är som följer: noll är inga tecken på kranskärlssjukdom (CAD), 1-10 är minimala tecken på CAD, 11-100 är milda tecken på CAD, 101-400 är måttliga tecken på CAD och över 400 är omfattande bevis på CAD. Vi tillämpade samma koncept på artärerna i de nedre extremiteterna. ACDC-deltagare har en överväldigande mängd förkalkning i de nedre extremiteternas kärl, därför är deras kalciumpoäng alla utanför intervallet vid baslinjen och under studieperioden. |
Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändringar i handledsförkalkning baserat på handröntgen före och under etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC
Tidsram: Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling)
|
Förändringar i handledsförkalkning baseras på bilateral handröntgen före och under Etidronate hos deltagare som diagnostiserats med ACDC som en sammansatt poäng som tillhandahålls av en radiolog som mäter kalciumavlagringsvolymen (mm^3), kalciumavlagringstätheten och antalet observerade förkalkningar i varje fingerled.
Detta är ett nytt poängsystem som skapats av vårt team för forskningsstudien, så det har aldrig använts tidigare och friska volontärer finns inte tillgängliga.
Friska frivilliga förväntas dock inte ha några gemensamma förkalkningar i händerna, i skarp kontrast till vad vi observerar hos ACDC-patienter.
Densitet definieras subjektivt som 0 är lika med ingen förkalkning, 1 är lika med knappt synlig, 2 lika med synlig med svaga marginaler, 3 lika med måttlig tät och 4 lika med helt tät.
Intervallet för handröntgenförkalkningspoäng i denna kohort var 288 (minst) till 863 (maximalt).
|
Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling)
|
|
Enkelt sjukdomsaktivitetsindexpoäng vid förbehandling, efterbehandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC
Tidsram: Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
Simple Disease Activity Index (SDAI) poäng vid förbehandling, efterbehandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC. SDAI är ett standardresultat för reumatoid artrit som ger behandlingsresultatmått på patientens ledsvullnad och smärta samt deltagarnas förmåga att utföra dagliga aktivitetsuppgifter. SDAI är summan av fem parametrar: antal ömma och svullna leder (baserat på en 28-ledsbedömning), patient och läkare global bedömning av sjukdomsaktivitet och nivå av C-reaktivt protein (mg/dl, normal <1 mg/dl ). Totalpoäng definieras som: remission som mindre än 3, låg sjukdomsaktivitet är mellan 3 till 11, måttlig sjukdomsaktivitet är mellan 11 till 26 och hög sjukdomsaktivitet är större än 26. Högsta möjliga poäng är 86 med hög sjukdomsaktivitet. |
Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
|
Duke Activity Status Index Poäng vid förbehandling, efterbehandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC
Tidsram: Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
Duke Activity Status Index (DASI) poäng vid förbehandling, efterbehandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC. DASI är ett bedömningsverktyg som används för att utvärdera den funktionella kapaciteten hos patienter med kardiovaskulär sjukdom (CVD), såsom kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt och hjärtsvikt. Positiva svar summeras för att få en totalpoäng som sträcker sig från 0 till 58,2. Högre poäng skulle tyda på en högre funktionell kapacitet. |
Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
|
Peak Metabolic Equivalents (METS) under löpbandstest vid förbehandling, efterbehandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC
Tidsram: Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
Peak Metabolic Equivalents (METS) under löpbandstest vid förbehandling, vid behandling och efterbehandling av etidronat hos deltagare med diagnosen ACDC Ett symtombegränsat progressivt löpbandstest (Gardner-protokollet) med gradvis ökning av betyg kommer att utföras i enlighet med standardpraxis för att utvärdera träningskapacitet och smärta vid ansträngning hos personer med minskad perifer arteriell perfusion. Detta test kommer att använda en konstant hastighet på 2 mph och en gradvis ökning av lutningen med 2 % varannan minut med början på 0 % lutning. METS är ett mått på hur kapabel en person är att tolerera träning. Det finns inga vågar. METS beräknas som = METs x 3,5 x (din kroppsvikt i kilogram) / 200 = kalorier förbrända per minut. |
Upp till 2 år (förbehandling), 3 år (vid behandling) och upp till 1 år (efterbehandling)
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Alessandra Brofferio, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- St Hilaire C, Ziegler SG, Markello TC, Brusco A, Groden C, Gill F, Carlson-Donohoe H, Lederman RJ, Chen MY, Yang D, Siegenthaler MP, Arduino C, Mancini C, Freudenthal B, Stanescu HC, Zdebik AA, Chaganti RK, Nussbaum RL, Kleta R, Gahl WA, Boehm M. NT5E mutations and arterial calcifications. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):432-42. doi: 10.1056/NEJMoa0912923.
- Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev. 1998 Feb;19(1):80-100. doi: 10.1210/edrv.19.1.0325. No abstract available.
- Russell RG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics. 2007 Mar;119 Suppl 2:S150-62. doi: 10.1542/peds.2006-2023H.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 120110
- 12-H-0110
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .