Etidronate pour les calcifications artérielles dues à un déficit en CD73 (ACDC)
Une étude pilote ouverte, non randomisée et à un seul bras pour évaluer l'efficacité du traitement à l'étidronate pour les calcifications artérielles dues à une déficience en CD73 (ACDC)
Arrière plan:
- Les calcifications artérielles par déficit en CD73 (ACDC) sont une maladie génétique rare. Les personnes atteintes d'ACDC développent une calcification dans les artères des membres inférieurs ainsi qu'un dépôt de calcium dans les articulations des doigts, des poignets, des chevilles et des pieds. La calcification des membres inférieurs provoque une claudication en raison d'une ischémie sévère nécessitant parfois des procédures de revascularisation. les dépôts de calcium dans les articulations provoquent de graves douleurs débilitantes dans les mains et les pieds. Actuellement, il n'existe aucun traitement standard pour l'ACDC.
- L'étidronate est un bisphosphonate qui interfère avec le métabolisme osseux. Il est approuvé pour traiter la maladie de Paget, une affection dans laquelle les os sont mous et faibles et peuvent être déformés, douloureux ou facilement brisés. Il est également utilisé pour traiter les niveaux élevés de calcium dans le sang. Les chercheurs veulent voir s'il peut être utilisé pour traiter les calcifications de l'ACDC et améliorer la douleur et le flux sanguin dans les membres inférieurs et les douleurs arthritiques des mains et des pieds.
Objectifs:
- Pour voir si l'étidronate est un traitement sûr et efficace pour l'ACDC.
Admissibilité:
- Les personnes âgées de 18 à 80 ans qui ont reçu un diagnostic d'ACDC.
Concevoir:
- Les participants seront sélectionnés avec un examen physique et des antécédents médicaux. Ils subiront également des examens d'imagerie, notamment une tomodensitométrie des membres inférieurs, des radiographies et des scintigraphies osseuses DEXA, avant de commencer le traitement. Des échantillons de sang et d'urine seront prélevés. Un test de tolérance à l'effort sera également administré et l'ABI (index brachial de la cheville sera mesuré.
- Les participants prendront de l'étidronate par voie orale une fois par jour pendant 14 jours tous les 3 mois. Ils se verront attribuer un programme de médicaments individualisé de 6 mois à suivre.
- Les participants auront des visites d'étude régulières tout au long de la période de traitement. Ces visites comprendront des études d'imagerie, des examens dentaires complets et des analyses de sang et d'urine. Les participants auront également des tests de tolérance à l'exercice et des ABI mesurés.
- Les participants peuvent également fournir des échantillons de tissus pour une étude plus approfondie.
- Le traitement se poursuivra jusqu'à 3 ans tant que les effets secondaires ne sont pas graves et que l'état ne s'aggrave pas. Les participants auront une dernière visite de suivi après l'arrêt du traitement.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Nous avons récemment identifié une nouvelle maladie génétique affectant neuf adultes connus chez lesquels des calcifications vasculaires de novo se développent dans les artères des membres inférieurs et les capsules articulaires juxta-articulaires des doigts, des poignets, des chevilles et des pieds. Cette maladie rare résulte de mutations bi-alléliques du gène ecto-5-prime-nucléotidase (NT5E), codant pour la protéine CD73. Le CD73, une enzyme impliquée dans la voie métabolique extracellulaire de l'ATP, convertit l'AMP extracellulaire en adénosine et en phosphate inorganique. Les symptômes cliniques de cette maladie rare, appelée ACDC (calcifications artérielles dues à une déficience en CD73), comprennent la claudication des mollets, des cuisses et des fesses, des douleurs ischémiques chroniques des pieds au repos avec menace de perte potentielle d'un membre et des douleurs rhumatoïdes débilitantes. dans les poignets et les mains. Les évaluations radiologiques et histologiques ne ressemblent pas à la calcification vasculaire athéroscléreuse classique, puisque la calcification et la dysplasie dans l'ACDC se produisent dans la partie médiale de la paroi des vaisseaux sanguins artériels. Les données provenant de lignées cellulaires spécifiques au patient indiquent une activité accrue de la phosphatase alcaline non spécifique tissulaire (TNAP), un médiateur clé de la calcification tissulaire ectopique pathologique, et révèlent ainsi une cible thérapeutique potentielle.
À ce jour, aucun traitement efficace n'existe pour les patients ACDC. Cependant, étant donné que les bisphosphonates sont de puissants inhibiteurs compétitifs de l'activité TNAP et qu'ils sont largement utilisés pour moduler le métabolisme osseux, ils peuvent altérer de manière bénéfique la calcification vasculaire. De plus, nos études préliminaires in vitro démontrent l'efficacité de l'étidronate, un bisphosphonate contenant de l'azote, pour abaisser l'activité TNAP dans les cellules isolées de patients ACDC. L'étidronate et les bisphosphonates en général se sont avérés sûrs et sont bien tolérés par la plupart des patients.
Ce protocole prévoit l'administration d'étidronate aux patients ACDC, pour lesquels aucune alternative thérapeutique n'est disponible. Les patients seront examinés au NIH Clinical Center deux fois par an pendant 3 ans. L'objectif principal de cette étude clinique est de tester l'efficacité de l'étidronate pour atténuer la progression de la calcification artérielle des membres inférieurs et du flux sanguin vasculaire sur la base du score calcique CT et de l'indice cheville-bras (ICB).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION
Les critères d'inclusion et d'exclusion doivent être évalués lors de la sélection et de la ligne de base avant de commencer le médicament à l'étude. Chaque sujet doit répondre aux critères suivants pour être inclus dans cette étude :
- Les sujets doivent être diagnostiqués avec ACDC sur la base de tests génétiques confirmant la ou les mutations dans NT5E et la preuve de calcifications artérielles des membres inférieurs.
- Soit le sexe et toute origine ethnique ou race
- Âge 18-80 ans
- Volonté et capacité juridique de donner et de signer un consentement éclairé à l'étude
- Volonté de se rendre aux NIH et sur les sites locaux pour les études de protocole et le traitement programmés
CRITÈRE D'EXCLUSION
Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :
- Sujets non diagnostiqués avec ACDC
- Sujets <18 ou >80 ans
- Sujets qui ne peuvent pas ou ne veulent pas signer un consentement éclairé
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée/DFGe < 30 ml/min calculée à l'aide de l'équation CKD-EPI)
- Diabète sucré de longue date (plus de 10 ans)
- Anomalie connue de l'oesophage qui gênerait le passage du médicament
- Sensibilité connue à l'étidronate
- Grossesse
- Toute autre condition médicale ou sociale qui, de l'avis du chercheur principal, pourrait exposer le sujet à un risque de préjudice pendant l'étude ou pourrait nuire à l'interprétation des données de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement à l'étidronate des calcifications artérielles dues à un déficit en CD73 (ACDC)
Les participants diagnostiqués avec des calcifications artérielles dues à une déficience en CD73 (ACDC) recevront de l'étidronate.
L'étidronate sera administré par voie orale à une dose totale de 20 mg/kg par jour pendant 14 jours, suivie de 10 semaines sans médicament à l'étude (12 semaines = un cycle).
Les participants peuvent recevoir jusqu'à 12 cycles d'étidronate.
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Didronel (étidronate disodique) - Les comprimés de Didronel contiennent 200 mg ou 400 mg d'étidronate disodique, le sel disodique de l'acide (1-hydroxyéthylidène) diphosphonique, pour administration orale.
Ce composé, également appelé EHDP.
régule le métabolisme osseux.
C'est une poudre blanche très soluble dans l'eau.
Les comprimés à 400 mg sont des comprimés blancs en forme de capsule avec ED 400 sur une face et G sur l'autre face.
Autres noms:
Visite au jour 0 et visite au mois 36 - Des études IRM exploratoires peuvent être utilisées pour évaluer la lumière de l'artère et le degré de vaisseaux collatéraux, étant donné que le degré élevé de calcification empêche cette évaluation par CT.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Indice cheville-bras au repos avant le traitement, pendant le traitement et après le traitement par l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC
Délai: Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Indice cheville-bras (ABI) au repos avant le traitement, pendant le traitement et après le traitement de l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC. L'IPS est le rapport de la pression artérielle des membres inférieurs et supérieurs obtenu en divisant la pression artérielle d'une artère de la cheville par la pression artérielle d'une artère du bras. L'interprétation des valeurs d'IPS indique la quantité de maladie artérielle. L'interprétation est la suivante : > ou égal à 1,3 est un vaisseau non compressible, > ou égal à 1,0 est normal, 0,9 à 0,99 est limite ou équivoque, 0,7 à 0,89 est une maladie artérielle légère, 0,5 à 0,69 est une maladie artérielle modérée et <0,5 est maladie artérielle sévère. |
Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Indice cheville-bras après l'exercice avant le traitement, pendant le traitement et après le traitement de l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC
Délai: Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Indice cheville-bras (ABI) après l'exercice avant le traitement, pendant le traitement et après le traitement de l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec ACDC. L'IPS est le rapport de la pression artérielle des membres inférieurs et supérieurs obtenu en divisant la pression artérielle d'une artère de la cheville par la pression artérielle d'une artère du bras. L'interprétation des valeurs d'IPS indique la quantité de maladie artérielle. L'interprétation est la suivante : > ou égal à 1,3 est un vaisseau non compressible, > ou égal à 1,0 est normal, 0,9 à 0,99 est limite ou équivoque, 0,7 à 0,89 est une maladie artérielle légère, 0,5 à 0,69 est une maladie artérielle modérée et <0,5 est maladie artérielle sévère. |
Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Score de calcium par tomodensitométrie des membres inférieurs avant le traitement, pendant le traitement et après le traitement par l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC
Délai: Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Tomodensitométrie (CT) Score calcique des membres inférieurs avant, pendant et après le traitement par étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC. Selon la Cleveland Clinic, un score de calcium utilise la tomodensitométrie pour détecter les dépôts de calcium dans les artères coronaires du cœur. Un score de calcium coronaire plus élevé indique un risque plus élevé de rétrécissement significatif des artères coronaires et un risque plus élevé de future crise cardiaque. La plage du score de calcium est la suivante : zéro correspond à l'absence de preuve de maladie coronarienne (CAD), 1 à 10 correspond à une preuve minimale de coronaropathie, 11 à 100 correspond à une preuve légère de coronaropathie, 101 à 400 correspond à une preuve modérée de coronaropathie et plus de 400 correspond à nombreuses preuves de CAD. Nous avons appliqué le même concept aux artères des membres inférieurs. Les participants à l'ACDC ont une quantité écrasante de calcifications dans le système vasculaire des membres inférieurs, par conséquent, leurs scores de calcium sont tous hors de portée au départ et pendant la période d'étude. |
Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changements dans la calcification de l'articulation de la main sur la base d'une radiographie de la main avant et pendant l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC
Délai: Jusqu'à 2 ans (pré-traitement), 3 ans (en cours de traitement)
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Les modifications de la calcification de l'articulation de la main sont basées sur une radiographie bilatérale de la main avant et pendant l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC sous la forme d'un score composite fourni par un radiologue mesurant le volume du dépôt de calcium (mm ^ 3), la densité du dépôt de calcium et le nombre de calcifications observées dans chaque articulation du doigt.
Il s'agit d'un nouveau système de notation créé par notre équipe pour l'étude de recherche, il n'a donc jamais été utilisé auparavant et les données sur les volontaires sains ne sont pas disponibles.
Cependant, on s'attendrait à ce que des volontaires sains n'aient pas de calcifications articulaires dans les mains, contrairement à ce que nous observons chez les patients ACDC.
La densité est définie subjectivement comme 0 équivaut à aucune calcification, 1 équivaut à peine visible, 2 équivaut à visible avec des marges faibles, 3 équivaut à modérément dense et 4 équivaut à une densité totale.
La plage du score de calcification aux rayons X de la main dans cette cohorte était de 288 (minimum) à 863 (maximum).
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Jusqu'à 2 ans (pré-traitement), 3 ans (en cours de traitement)
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Score de l'indice d'activité de la maladie simple au pré-traitement, pendant le traitement et après le traitement par l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC
Délai: Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Score de l'indice d'activité de la maladie simple (SDAI) au pré-traitement, pendant le traitement et après le traitement par l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC. Le SDAI est un score standard de polyarthrite rhumatoïde qui fournit des mesures des résultats du traitement sur le gonflement et la douleur des articulations du patient ainsi que sur la capacité des participants à effectuer des tâches quotidiennes. Le SDAI est la somme de cinq paramètres : nombre d'articulations douloureuses et enflées (basé sur une évaluation de 28 articulations), évaluation globale par le patient et le médecin de l'activité de la maladie et taux de protéine C-réactive (mg/dl, normal < 1 mg/dl ). Le score total est défini comme suit : rémission inférieure à 3, faible activité de la maladie comprise entre 3 et 11, activité modérée de la maladie comprise entre 11 et 26 et forte activité de la maladie supérieure à 26. Le score maximum possible est de 86 avec une activité élevée de la maladie. |
Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Score de l'indice de l'état d'activité de Duke au pré-traitement, pendant le traitement et après le traitement par l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC
Délai: Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Score Duke Activity Status Index (DASI) au pré-traitement, pendant le traitement et après le traitement de l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC. Le DASI est un outil d'évaluation utilisé pour évaluer la capacité fonctionnelle des patients atteints de maladies cardiovasculaires (MCV), telles que les maladies coronariennes, l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque. Les réponses positives sont additionnées pour obtenir un score total, qui varie de 0 à 58,2. Des scores plus élevés indiqueraient une capacité fonctionnelle plus élevée. |
Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Équivalents métaboliques maximaux (METS) pendant le test sur tapis roulant avant le traitement, pendant le traitement et après le traitement de l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC
Délai: Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Équivalents métaboliques maximaux (METS) pendant le test sur tapis roulant au pré-traitement, pendant le traitement et après le traitement de l'étidronate chez les participants diagnostiqués avec l'ACDC Un test progressif sur tapis roulant à symptômes limités (protocole Gardner) avec augmentation progressive de la note sera effectué conformément à la pratique standard pour évaluer la capacité d'exercice et la douleur à l'effort chez les sujets présentant une diminution de la perfusion artérielle périphérique. Ce test utilisera une vitesse constante de 2 mi/h et une augmentation graduelle de la pente de 2 % toutes les 2 minutes à partir de la pente de 0 %. METS est une mesure de la capacité d'une personne à tolérer l'exercice. Aucune échelle n'existe. METS est calculé par = METs x 3,5 x (votre poids corporel en kilogrammes) / 200 = calories brûlées par minute. |
Jusqu'à 2 ans (avant le traitement), 3 ans (en cours de traitement) et jusqu'à 1 an (après le traitement)
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Alessandra Brofferio, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publications et liens utiles
Publications générales
- St Hilaire C, Ziegler SG, Markello TC, Brusco A, Groden C, Gill F, Carlson-Donohoe H, Lederman RJ, Chen MY, Yang D, Siegenthaler MP, Arduino C, Mancini C, Freudenthal B, Stanescu HC, Zdebik AA, Chaganti RK, Nussbaum RL, Kleta R, Gahl WA, Boehm M. NT5E mutations and arterial calcifications. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):432-42. doi: 10.1056/NEJMoa0912923.
- Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev. 1998 Feb;19(1):80-100. doi: 10.1210/edrv.19.1.0325. No abstract available.
- Russell RG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics. 2007 Mar;119 Suppl 2:S150-62. doi: 10.1542/peds.2006-2023H.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 120110
- 12-H-0110
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Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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