Etidronat for arterielle forkalkninger på grunn av mangel på CD73 (ACDC)
En åpen, ikke-randomisert, enarms pilotstudie for å evaluere effektiviteten av etidronatbehandling for arterielle forkalkninger på grunn av mangel på CD73 (ACDC)
Bakgrunn:
- Arterielle forkalkninger på grunn av mangel på CD73 (ACDC) er en sjelden genetisk sykdom. Personer med ACDC utvikler forkalkning i arteriene i underekstremitetene samt kalsiumavleiring i leddene i fingre, håndledd, ankler og føtter. Forkalkning av nedre ekstremiteter forårsaker claudicatio på grunn av alvorlig iskemi som til tider krever revaskulariseringsprosedyrer. kalsiumavleiringene i leddene forårsaker alvorlige svekkende smerter i hender og føtter. Foreløpig er det ingen standardbehandlinger for ACDC.
- Etidronat er et bisfosfonat som forstyrrer benmetabolismen. Det er godkjent for å behandle Pagets sykdom, en tilstand der beinene er myke og svake og kan være deformerte, smertefulle eller lett knekkes. Det brukes også til å behandle høye kalsiumnivåer i blodet. Forskere ønsker å se om det kan brukes til å behandle forkalkninger av ACDC og forbedre smerter og blodgjennomstrømning i underekstremitetene og leddgiktsmerter i hender og føtter.
Mål:
– For å se om etidronat er en trygg og effektiv behandling for ACDC.
Kvalifisering:
– Personer mellom 18 og 80 år som har fått diagnosen ACDC.
Design:
- Deltakerne vil bli screenet med en fysisk undersøkelse og medisinsk historie. De vil også ha bildeundersøkelser, inkludert CT-skanning av nedre ekstremiteter, røntgenbilder og DEXA-beinskanning, før de starter behandlingen. Det vil bli tatt blod- og urinprøver. En treningstoleransetest vil også bli gitt og ABI (ankel brachial indeks vil bli målt.
- Deltakerne vil ta etidronat gjennom munnen en gang daglig i 14 dager hver tredje måned. De vil bli tildelt en individualisert 6-måneders legemiddelplan som skal følges.
- Deltakerne vil ha regelmessige studiebesøk gjennom hele behandlingsperioden. Disse besøkene vil involvere bildeundersøkelser, fullstendige tannlegeundersøkelser og blod- og urinprøver. Deltakerne vil også få målt treningstoleransetester og ABI.
- Deltakerne kan også gi vevsprøver for videre studier.
- Behandlingen vil fortsette i opptil 3 år så lenge bivirkningene ikke er alvorlige og tilstanden ikke blir verre. Deltakerne vil ha et siste oppfølgingsbesøk etter avsluttet behandling.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Vi har nylig identifisert en ny genetisk sykdom som rammer ni kjente voksne hos hvem de novo vaskulære forkalkninger utvikler seg i arteriene i nedre ekstremiteter og juxta-artikulære leddkapsler i fingre, håndledd, ankler og føtter. Denne sjeldne sykdommen skyldes bi-alleliske mutasjoner i genet ecto-5-prime-nucleotidase (NT5E), som koder for CD73-proteinet. CD73, et enzym involvert i den ekstracellulære ATP-metabolske veien, konverterer ekstracellulært AMP til adenosin og uorganisk fosfat. De kliniske symptomene på denne sjeldne sykdommen, kalt ACDC (Arterial Calcifications due to Deficiency in CD73), inkluderer claudicatio av leggene, lårene og baken, kronisk iskemisk smerte i føttene i ro med fare for potensielt tap av lemmer, og svekkende revmatoid smerte. i håndledd og hender. Radiologiske og histologiske evalueringer ligner ikke klassisk aterosklerotisk vaskulær forkalkning, siden forkalkning og dysplasi i ACDC forekommer i den mediale delen av den arterielle blodkarveggen. Data fra pasientspesifikke cellelinjer indikerer økt aktivitet av ikke-spesifikk alkalisk fosfatase i vev (TNAP), en nøkkelmediator for patologisk ektopisk vevsforkalkning, og avslører dermed et potensielt terapeutisk mål.
Til dags dato finnes det ingen effektiv terapi for ACDC-pasienter. Siden bisfosfonater er kraftige konkurrerende hemmere av TNAP-aktivitet og er mye brukt til å modulere benmetabolisme, kan de med fordel endre vaskulær forkalkning. I tillegg viser våre foreløpige in vitro-studier effektiviteten til etidronat, et nitrogenholdig bisfosfonat, for å senke TNAP-aktivitet i celler isolert fra ACDC-pasienter. Etidronat, og bisfosfonater generelt, har vist seg trygge og tolereres godt av de fleste pasienter.
Denne protokollen sørger for administrering av etidronat til ACDC-pasienter, som ingen alternativ behandling er tilgjengelig for. Pasienter vil bli undersøkt ved NIH Clinical Center halvårlig i 3 år. Hovedmålet med denne kliniske studien er å teste effektiviteten til etidronat i å dempe progresjonen av arteriell forkalkning i nedre ekstremiteter og vaskulær blodstrøm basert på CT-kalsiumscore og ankelbrachialindeks (ABI).
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER
Inklusjons- og eksklusjonskriterier skal vurderes ved screening og baseline før start av studiemedikament. Hvert emne må oppfylle følgende kriterier for å bli registrert i denne studien:
- Pasienter må diagnostiseres med ACDC basert på genetiske tester som bekrefter mutasjon(er) i NT5E og tegn på arterielle forkalkninger i nedre ekstremiteter.
- Enten kjønn og etnisk bakgrunn eller rase
- Alder 18-80 år
- Vilje og juridisk evne til å gi og signere informert studiesamtykke
- Vilje til å reise til NIH og lokale steder for planlagte protokollstudier og behandling
UTSLUTTELSESKRITERIER
Emner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:
- Personer som ikke er diagnostisert med ACDC
- Forsøkspersoner <18 eller >80 år
- Emner som ikke er i stand til eller ønsker å signere et informert samtykke
- Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert kreatininclearance/eGFR < 30 ml/min beregnet ved bruk av CKD-EPI-ligningen)
- Langvarig diabetes mellitus (mer enn 10 år)
- Kjent abnormitet i spiserøret som ville forstyrre passasjen av stoffet
- Kjent følsomhet for etidronat
- Svangerskap
- Enhver annen medisinsk eller sosial tilstand som, etter hovedetterforskerens oppfatning, kan sette forsøkspersonen i fare for skade under studien eller kan påvirke tolkningen av studiedataene negativt.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Etidronatbehandling for arterielle forkalkninger på grunn av mangel på CD73 (ACDC)
Deltakere diagnostisert med arterielle forkalkninger på grunn av mangel på CD73 (ACDC) vil motta etidronat.
Etidronat vil bli administrert oralt med en totaldose på 20 mg/kg daglig x 14 dager, etterfulgt av 10 uker fri studiemedisin (12 uker = én syklus).
Deltakere kan motta opptil 12 sykluser med etidronat.
|
Didronel (dinatriumetidronat) - Didroneltabletter inneholder enten 200 mg eller 400 mg dinatriumetidronat, dinatriumsaltet av (1-hydroksyetyliden)difosfonsyre, for oral administrering.
Denne forbindelsen, også kjent som EHDP.
regulerer benmetabolismen.
Det er et hvitt pulver, svært løselig i vann.
400 mg tablettene er hvite kapselformede tabletter med ED 400 på den ene siden og G på den andre siden.
Andre navn:
Besøk på dag 0 og besøk ved 36 måneder - Undersøkende MR-studier kan brukes for å evaluere lumen i arterien og graden av kollaterale kar, gitt at den høye graden av forkalkning utelukker denne evalueringen ved CT.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ankel-brachial indeks i hvile ved før-, under- og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC
Tidsramme: Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
Ankel-brachial indeks (ABI) i hvile ved forbehandling, under-behandling og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC. ABI er forholdet mellom blodtrykket i nedre og øvre ekstremiteter oppnådd ved å dele blodtrykket i en arterie i ankelen med blodtrykket i en arterie i armen. Tolking av ABI-verdier indikerer mengden arteriell sykdom. Tolkning er som følger: > eller lik 1,3 er ikke-komprimerbart kar, > eller lik 1,0 er normalt, 0,9 til 0,99 er borderline eller tvetydig, 0,7 til 0,89 er mild arteriell sykdom, 0,5 til 0,69 er moderat arteriell sykdom, og <0,5 er alvorlig arteriell sykdom. |
Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
|
Ankel-brachial indeks etter trening ved forbehandling, under-behandling og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC
Tidsramme: Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
Ankel-brachial indeks (ABI) etter trening ved forbehandling, etterbehandling og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC. ABI er forholdet mellom blodtrykket i nedre og øvre ekstremiteter oppnådd ved å dele blodtrykket i en arterie i ankelen med blodtrykket i en arterie i armen. Tolking av ABI-verdier indikerer mengden arteriell sykdom. Tolkning er som følger: > eller lik 1,3 er ikke-komprimerbart kar, > eller lik 1,0 er normalt, 0,9 til 0,99 er borderline eller tvetydig, 0,7 til 0,89 er mild arteriell sykdom, 0,5 til 0,69 er moderat arteriell sykdom, og <0,5 er alvorlig arteriell sykdom. |
Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
|
Computertomografi kalsiumscore av nedre ekstremiteter ved forbehandling, under-behandling og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC
Tidsramme: Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
Computertomografi (CT) Kalsiumscore av nedre ekstremiteter ved forbehandling, ved behandling og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC. I følge Cleveland Clinic bruker en kalsiumscore CT for å oppdage kalsiumavleiringer i hjertets kranspulsårer. En høyere koronar kalsiumscore indikerer en høyere sjanse for betydelig innsnevring i koronararteriene og en høyere risiko for fremtidig hjerteinfarkt. Kalsiumpoengområdet er som følger: null er ingen tegn på koronararteriesykdom (CAD), 1-10 er minimale tegn på CAD, 11-100 er milde tegn på CAD, 101-400 er moderate bevis på CAD og over 400 er omfattende bevis på CAD. Vi brukte det samme konseptet på arteriene i underekstremitetene. ACDC-deltakere har en overveldende mengde forkalkning i vaskulaturen i nedre ekstremiteter, derfor er deres kalsiumpoeng utenfor rekkevidde ved baseline og i løpet av studieperioden. |
Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer i håndleddforkalkning basert på håndrøntgen før og under etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC
Tidsramme: Opptil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling)
|
Endringer i håndleddforkalkning er basert på bilateral håndrøntgen før og under Etidronate hos deltakere diagnostisert med ACDC som en sammensatt poengsum gitt av en radiolog som måler kalsiumavsetningsvolum (mm^3), kalsiumavleiringstetthet og antall forkalkninger observert i hver fingerledd.
Dette er et nytt poengsystem laget av teamet vårt for forskningsstudien, så det har aldri blitt brukt før, og friske frivillige data er ikke tilgjengelige.
Friske frivillige vil imidlertid forventes å ikke ha noen leddforkalkninger i hendene, i skarp kontrast til det vi observerer hos ACDC-pasienter.
Tetthet er subjektivt definert som 0 lik ingen forkalkning, 1 lik knapt synlig, 2 lik synlig med svake marginer, 3 lik moderat tett og 4 lik fullt tett.
Området for håndrøntgenforkalkningsskåren i denne kohorten var 288 (minimum) til 863 (maksimum).
|
Opptil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling)
|
|
Enkel sykdomsaktivitetsindeksscore ved forbehandling, under-behandling og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC
Tidsramme: Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
Simple Disease Activity Index (SDAI) poengsum ved forbehandling, etterbehandling og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC. SDAI er en standard revmatoid artritt-score som gir behandlingsresultatmål på pasientens leddhevelse og smerte, samt deltakernes evne til å utføre daglige aktivitetsoppgaver. SDAI er summen av fem parametere: antall ømme og hovne ledd (basert på en 28-leddsvurdering), pasient og lege global vurdering av sykdomsaktivitet og nivå av C-reaktivt protein (mg/dl, normal <1 mg/dl ). Total score er definert som: remisjon som mindre enn 3, lav sykdomsaktivitet er mellom 3 og 11, moderat sykdomsaktivitet er mellom 11 og 26 og høy sykdomsaktivitet er større enn 26. Maksimal mulig skår er 86 med høy sykdomsaktivitet. |
Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
|
Duke Activity Status Index-score ved før-, ved- og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC
Tidsramme: Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
Duke Activity Status Index (DASI) poengsum ved forbehandling, etterbehandling og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC. DASI er et vurderingsverktøy som brukes til å evaluere funksjonskapasiteten til pasienter med kardiovaskulær sykdom (CVD), som koronarsykdom, hjerteinfarkt og hjertesvikt. Positive svar summeres for å få en total poengsum, som varierer fra 0 til 58,2. Høyere poengsum vil indikere høyere funksjonskapasitet. |
Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
|
Peak Metabolic Equivalents (METS) under tredemølletest ved forbehandling, under-behandling og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC
Tidsramme: Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
Peak Metabolic Equivalents (METS) under tredemølletest ved forbehandling, under-behandling og etterbehandling av etidronat hos deltakere diagnostisert med ACDC En symptombegrenset tredemølleprogressiv test (Gardner-protokollen) med gradvis økning i karakter vil bli utført i samsvar med standard praksis for å evaluere treningskapasitet og smerter ved anstrengelse hos personer med redusert perifer arteriell perfusjon. Denne testen vil bruke en konstant hastighet på 2 km/t og gradvis økning i stigning på 2 % hvert 2. minutt som begynner ved 0 % stigning. METS er et mål på hvor i stand en person er til å tolerere trening. Det finnes ingen vekter. METS beregnes av = METs x 3,5 x (kroppsvekten din i kilo) / 200 = kalorier forbrent per minutt. |
Inntil 2 år (forbehandling), 3 år (under behandling) og opptil 1 år (etterbehandling)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Alessandra Brofferio, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- St Hilaire C, Ziegler SG, Markello TC, Brusco A, Groden C, Gill F, Carlson-Donohoe H, Lederman RJ, Chen MY, Yang D, Siegenthaler MP, Arduino C, Mancini C, Freudenthal B, Stanescu HC, Zdebik AA, Chaganti RK, Nussbaum RL, Kleta R, Gahl WA, Boehm M. NT5E mutations and arterial calcifications. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):432-42. doi: 10.1056/NEJMoa0912923.
- Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev. 1998 Feb;19(1):80-100. doi: 10.1210/edrv.19.1.0325. No abstract available.
- Russell RG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics. 2007 Mar;119 Suppl 2:S150-62. doi: 10.1542/peds.2006-2023H.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 120110
- 12-H-0110
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .