Etidronato per calcificazioni arteriose dovute a carenza di CD73 (ACDC)
Uno studio pilota in aperto, non randomizzato, a braccio singolo per valutare l'efficacia del trattamento con etidronato per le calcificazioni arteriose dovute a carenza di CD73 (ACDC)
Sfondo:
- Le calcificazioni arteriose dovute a deficit di CD73 (ACDC) sono una malattia genetica rara. Le persone con ACDC sviluppano calcificazioni nelle arterie degli arti inferiori e depositi di calcio nelle articolazioni delle dita, dei polsi, delle caviglie e dei piedi. La calcificazione degli arti inferiori provoca claudicatio a causa di una grave ischemia che richiede a volte procedure di rivascolarizzazione. i depositi di calcio nelle articolazioni provocano forti dolori debilitanti alle mani e ai piedi. Attualmente non esistono trattamenti standard per l'ACDC.
- L'etidronato è un bifosfonato che interferisce con il metabolismo osseo. È approvato per il trattamento della malattia di Paget, una condizione in cui le ossa sono morbide e deboli e possono essere deformate, dolorose o facilmente rotte. Viene anche usato per trattare i livelli elevati di calcio nel sangue. I ricercatori vogliono vedere se può essere usato per trattare le calcificazioni dell'ACDC e migliorare il dolore e il flusso sanguigno negli arti inferiori e il dolore artritico delle mani e dei piedi.
Obiettivi:
- Per vedere se l'etidronato è un trattamento sicuro ed efficace per l'ACDC.
Eleggibilità:
- Persone di età compresa tra i 18 e gli 80 anni a cui è stata diagnosticata l'ACDC.
Design:
- I partecipanti saranno selezionati con un esame fisico e una storia medica. Avranno anche studi di imaging, inclusa la scansione TC degli arti inferiori, i raggi X e le scansioni ossee DEXA, prima di iniziare il trattamento. Saranno raccolti campioni di sangue e urina. Verrà inoltre somministrato un test di tolleranza allo sforzo e verrà misurato l'ABI (indice caviglia brachiale.
- I partecipanti prenderanno l'etidronato per via orale una volta al giorno per 14 giorni ogni 3 mesi. A loro verrà assegnato un programma farmacologico individualizzato di 6 mesi da seguire.
- I partecipanti avranno regolari visite di studio durante tutto il periodo di trattamento. Queste visite comporteranno studi di imaging, esami dentali completi e esami del sangue e delle urine. I partecipanti avranno anche test di tolleranza all'esercizio e ABI misurati.
- I partecipanti possono anche fornire campioni di tessuto per ulteriori studi.
- Il trattamento continuerà fino a 3 anni a condizione che gli effetti collaterali non siano gravi e la condizione non peggiori. I partecipanti avranno una visita di follow-up finale dopo l'interruzione del trattamento.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Abbiamo recentemente identificato una nuova malattia genetica che colpisce nove adulti noti in cui si sviluppano calcificazioni vascolari de novo nelle arterie degli arti inferiori e nelle capsule articolari juxta-articolari delle dita, dei polsi, delle caviglie e dei piedi. Questa rara malattia deriva da mutazioni bi-alleliche nel gene ecto-5-prime-nucleotidase (NT5E), che codifica per la proteina CD73. CD73, un enzima coinvolto nella via metabolica extracellulare dell'ATP, converte l'AMP extracellulare in adenosina e fosfato inorganico. I sintomi clinici di questa rara malattia, denominata ACDC (Arterial Calcifications due to Deficiency in CD73), includono claudicatio di polpacci, cosce e glutei, dolore ischemico cronico dei piedi a riposo con minaccia di potenziale perdita degli arti e dolore reumatoide debilitante. nei polsi e nelle mani. Le valutazioni radiologiche e istologiche non assomigliano alla classica calcificazione vascolare aterosclerotica, poiché la calcificazione e la displasia nell'ACDC si verificano nella porzione mediale della parete del vaso sanguigno arterioso. I dati provenienti da linee cellulari specifiche del paziente indicano una maggiore attività della fosfatasi alcalina tissutale non specifica (TNAP), un mediatore chiave della calcificazione patologica del tessuto ectopico, e quindi rivela un potenziale bersaglio terapeutico.
Ad oggi, non esiste alcuna terapia efficace per i pazienti con ACDC. Tuttavia, poiché i bifosfonati sono potenti inibitori competitivi dell'attività del TNAP e sono ampiamente utilizzati per modulare il metabolismo osseo, possono alterare in modo benefico la calcificazione vascolare. Inoltre, i nostri studi preliminari in vitro dimostrano l'efficacia dell'etidronato, un bifosfonato contenente azoto, nel ridurre l'attività del TNAP nelle cellule isolate dai pazienti ACDC. L'etidronato e i bifosfonati in generale si sono dimostrati sicuri e sono ben tollerati dalla maggior parte dei pazienti.
Questo protocollo prevede la somministrazione di etidronato ai pazienti ACDC, per i quali non è disponibile alcun trattamento alternativo. I pazienti saranno esaminati presso il Centro clinico NIH ogni due anni per 3 anni. L'obiettivo principale di questo studio clinico è testare l'efficacia dell'etidronato nell'attenuare la progressione della calcificazione arteriosa degli arti inferiori e del flusso sanguigno vascolare sulla base del punteggio del calcio CT e dell'indice caviglia-braccio (ABI).
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE
I criteri di inclusione ed esclusione devono essere valutati allo screening e al basale prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. Ogni soggetto deve soddisfare i seguenti criteri per essere arruolato in questo studio:
- I soggetti devono essere diagnosticati con ACDC sulla base di test genetici che confermano la mutazione (s) in NT5E e l'evidenza di calcificazioni arteriose degli arti inferiori.
- O genere e qualsiasi origine etnica o razza
- Età 18-80 anni
- Disponibilità e capacità legale di fornire e firmare il consenso informato allo studio
- Disponibilità a recarsi presso NIH e siti locali per studi e trattamenti programmati sul protocollo
CRITERI DI ESCLUSIONE
I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:
- Soggetti non diagnosticati con ACDC
- Soggetti <18 o >80 anni di età
- Soggetti che non possono o non vogliono firmare un consenso informato
- Compromissione renale grave (clearance della creatinina stimata/eGFR < 30 ml/min calcolata utilizzando l'equazione CKD-EPI)
- Diabete mellito di lunga data (più di 10 anni)
- Anomalia nota dell'esofago che interferirebbe con il passaggio del farmaco
- Sensibilità nota all'etidronato
- Gravidanza
- Qualsiasi altra condizione medica o sociale che, a giudizio del Principal Investigator, potrebbe mettere il soggetto a rischio di danno durante lo studio o potrebbe influenzare negativamente l'interpretazione dei dati dello studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Trattamento con etidronato per calcificazioni arteriose dovute a carenza di CD73 (ACDC)
I partecipanti con diagnosi di calcificazioni arteriose dovute a carenza di CD73 (ACDC) riceveranno Etidronato.
L'etidronato verrà somministrato per via orale alla dose totale di 20 mg/kg al giorno x 14 giorni, seguito da 10 settimane senza farmaco in studio (12 settimane = un ciclo).
I partecipanti possono ricevere fino a 12 cicli di etidronato.
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Didronel (etidronato disodico) - Le compresse di Didronel contengono 200 mg o 400 mg di etidronato disodico, il sale disodico dell'acido (1-idrossietilidene) difosfonico, per somministrazione orale.
Questo composto, noto anche come EHDP.
regola il metabolismo osseo.
È una polvere bianca, altamente solubile in acqua.
Le compresse da 400 mg sono compresse bianche a forma di capsula con ED 400 su un lato e G sull'altro.
Altri nomi:
Visita al giorno 0 e visita a 36 mesi - Possono essere impiegati studi esplorativi di RM per valutare il lume dell'arteria e il grado dei vasi collaterali, dato che l'alto grado di calcificazione preclude la valutazione TC.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Indice caviglia-brachiale a riposo prima del trattamento, durante il trattamento e dopo il trattamento con etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC
Lasso di tempo: Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Indice caviglia-brachiale (ABI) a riposo prima del trattamento, durante il trattamento e dopo il trattamento con etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC. L'ABI è il rapporto tra la pressione sanguigna negli arti inferiori e superiori ottenuta dividendo la pressione sanguigna in un'arteria della caviglia per la pressione sanguigna in un'arteria del braccio. L'interpretazione dei valori ABI indica la quantità di malattia arteriosa. L'interpretazione è la seguente: > o uguale a 1,3 è vaso non comprimibile, > o uguale a 1,0 è normale, da 0,9 a 0,99 è borderline o equivoco, da 0,7 a 0,89 è malattia arteriosa lieve, da 0,5 a 0,69 è malattia arteriosa moderata e <0,5 è grave arteriopatia. |
Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Indice caviglia-brachiale dopo l'esercizio prima del trattamento, durante il trattamento e dopo il trattamento con etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC
Lasso di tempo: Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Indice caviglia-brachiale (ABI) dopo l'esercizio al pre-trattamento, al trattamento e al post-trattamento di etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC. L'ABI è il rapporto tra la pressione sanguigna negli arti inferiori e superiori ottenuta dividendo la pressione sanguigna in un'arteria della caviglia per la pressione sanguigna in un'arteria del braccio. L'interpretazione dei valori ABI indica la quantità di malattia arteriosa. L'interpretazione è la seguente: > o uguale a 1,3 è vaso non comprimibile, > o uguale a 1,0 è normale, da 0,9 a 0,99 è borderline o equivoco, da 0,7 a 0,89 è malattia arteriosa lieve, da 0,5 a 0,69 è malattia arteriosa moderata e <0,5 è grave arteriopatia. |
Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Punteggio di calcio della tomografia computerizzata degli arti inferiori al pre-trattamento, durante il trattamento e post-trattamento di etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC
Lasso di tempo: Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Tomografia computerizzata (TC) Punteggio del calcio degli arti inferiori al pre-trattamento, durante il trattamento e post-trattamento con etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC. Secondo la Cleveland Clinic, un punteggio di calcio utilizza la TC per rilevare i depositi di calcio nelle arterie coronarie del cuore. Un punteggio di calcio coronarico più elevato indica una maggiore possibilità di restringimento significativo delle arterie coronarie e un rischio maggiore di futuro attacco cardiaco. L'intervallo del punteggio del calcio è il seguente: zero non indica alcuna evidenza di coronaropatia (CAD), 1-10 è minima evidenza di CAD, 11-100 è lieve evidenza di CAD, 101-400 è moderata evidenza di CAD e oltre 400 è ampia evidenza di CAD. Abbiamo applicato lo stesso concetto alle arterie degli arti inferiori. I partecipanti all'ACDC hanno una quantità schiacciante di calcificazioni nel sistema vascolare degli arti inferiori, pertanto i loro punteggi di calcio sono tutti fuori range al basale e durante il periodo di studio. |
Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Cambiamenti nella calcificazione dell'articolazione della mano basati sui raggi X della mano prima e durante l'etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC
Lasso di tempo: Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (in trattamento)
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I cambiamenti nella calcificazione dell'articolazione della mano si basano sulla radiografia bilaterale della mano prima e durante l'etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC come punteggio composito fornito da un radiologo che misura il volume del deposito di calcio (mm^3), la densità del deposito di calcio e il numero di calcificazioni osservate in ciascuno articolazione del dito.
Questo è un nuovo sistema di punteggio creato dal nostro team per lo studio di ricerca, quindi non è mai stato utilizzato prima e non sono disponibili dati sui volontari sani.
Tuttavia, ci si aspetterebbe che i volontari sani non abbiano calcificazioni articolari nelle mani, in netto contrasto con quanto osserviamo nei pazienti ACDC.
La densità è definita soggettivamente come 0 = nessuna calcificazione, 1 = appena visibile, 2 = visibile con margini deboli, 3 = moderatamente denso e 4 = completamente denso.
L'intervallo per il punteggio di calcificazione ai raggi X della mano in questa coorte era compreso tra 288 (minimo) e 863 (massimo).
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Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (in trattamento)
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Punteggio dell'indice di attività della malattia semplice al pre-trattamento, durante il trattamento e post-trattamento di etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC
Lasso di tempo: Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Punteggio dell'indice di attività della malattia semplice (SDAI) al pre-trattamento, al trattamento e al post-trattamento di etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC. Lo SDAI è un punteggio standard per l'artrite reumatoide che fornisce misure dei risultati del trattamento sul gonfiore e sul dolore articolare del paziente, nonché sulla capacità dei partecipanti di svolgere attività quotidiane. Lo SDAI è la somma di cinque parametri: conta articolare dolente e tumefatta (basata su una valutazione di 28 articolazioni), valutazione globale del paziente e del medico dell'attività della malattia e livello di proteina C-reattiva (mg/dl, normale <1 mg/dl ). Il punteggio totale è definito come: la remissione è inferiore a 3, l'attività di malattia bassa è compresa tra 3 e 11, l'attività di malattia moderata è compresa tra 11 e 26 e l'attività di malattia elevata è superiore a 26. Il punteggio massimo possibile è 86 con un'elevata attività della malattia. |
Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Punteggio Duke Activity Status Index al pre-trattamento, durante il trattamento e post-trattamento di etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC
Lasso di tempo: Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Punteggio Duke Activity Status Index (DASI) al pre-trattamento, al trattamento e al post-trattamento di etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC. Il DASI è uno strumento di valutazione utilizzato per valutare la capacità funzionale dei pazienti con malattie cardiovascolari (CVD), come la malattia coronarica, l'infarto del miocardio e l'insufficienza cardiaca. Le risposte positive vengono sommate per ottenere un punteggio totale, che va da 0 a 58,2. Punteggi più alti indicherebbero una maggiore capacità funzionale. |
Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Picco metabolico equivalente (METS) durante il test su tapis roulant prima del trattamento, durante il trattamento e dopo il trattamento con etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC
Lasso di tempo: Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Picco metabolico equivalente (METS) durante il test su tapis roulant prima del trattamento, durante il trattamento e dopo il trattamento con etidronato nei partecipanti con diagnosi di ACDC Verrà eseguito un test progressivo su tapis roulant limitato dai sintomi (protocollo Gardner) con aumento graduale del grado secondo la pratica standard per valutare la capacità di esercizio e il dolore da sforzo in soggetti con ridotta perfusione arteriosa periferica. Questo test utilizzerà una velocità costante di 2 mph e un aumento graduale della pendenza del 2% ogni 2 minuti a partire dalla pendenza dello 0%. METS è una misura di quanto una persona è in grado di tollerare l'esercizio. Non esistono scale. METS è calcolato da = MET x 3,5 x (il tuo peso corporeo in chilogrammi) / 200 = calorie bruciate al minuto. |
Fino a 2 anni (pre-trattamento), 3 anni (durante il trattamento) e fino a 1 anno (post-trattamento)
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Alessandra Brofferio, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- St Hilaire C, Ziegler SG, Markello TC, Brusco A, Groden C, Gill F, Carlson-Donohoe H, Lederman RJ, Chen MY, Yang D, Siegenthaler MP, Arduino C, Mancini C, Freudenthal B, Stanescu HC, Zdebik AA, Chaganti RK, Nussbaum RL, Kleta R, Gahl WA, Boehm M. NT5E mutations and arterial calcifications. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):432-42. doi: 10.1056/NEJMoa0912923.
- Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev. 1998 Feb;19(1):80-100. doi: 10.1210/edrv.19.1.0325. No abstract available.
- Russell RG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics. 2007 Mar;119 Suppl 2:S150-62. doi: 10.1542/peds.2006-2023H.
Collegamenti utili
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Parole chiave
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Altri numeri di identificazione dello studio
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- 12-H-0110
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