依替膦酸盐治疗因 CD73 (ACDC) 缺乏引起的动脉钙化
一项开放标签、非随机、单臂试验研究，以评估依替膦酸盐治疗因 CD73 (ACDC) 缺陷引起的动脉钙化的有效性
背景：
- CD73 (ACDC) 缺陷引起的动脉钙化是一种罕见的遗传病。 患有 ACDC 的人会出现下肢动脉钙化，以及手指、手腕、脚踝和脚关节处的钙沉积。 下肢钙化导致跛行，因为严重的局部缺血需要及时进行血运重建手术。 关节中的钙沉积物会导致手脚剧烈疼痛。 目前，没有针对 ACDC 的标准治疗方法。
- 依替膦酸盐是一种干扰骨代谢的双膦酸盐。 它被批准用于治疗佩吉特氏病，这种疾病的骨骼软弱无力，可能会变形、疼痛或容易折断。 它还用于治疗高血钙水平。 研究人员想看看它是否可以用于治疗 ACDC 的钙化，改善下肢的疼痛和血液流动以及手脚的关节炎疼痛。
目标：
- 查看依替膦酸盐是否是治疗 ACDC 的安全有效方法。
合格：
- 18 至 80 岁之间被诊断患有 ACDC 的人。
设计：
- 参与者将接受体格检查和病史筛查。 在开始治疗之前，他们还将进行影像学检查，包括下肢 CT 扫描、X 射线和 DEXA 骨扫描。 将收集血液和尿液样本。 还将进行运动耐力测试和 ABI（将测量踝臂指数。
- 参与者将每 3 个月每天口服一次依替膦酸盐，持续 14 天。 他们将被分配一个个性化的 6 个月药物时间表以供遵循。
- 参与者将在整个治疗期间定期进行研究访问。 这些访问将涉及成像研究、全面牙科检查以及血液和尿液检查。 参与者还将进行运动耐力测试和 ABI 测量。
- 参与者还可以提供组织样本以供进一步研究。
- 只要副作用不严重且病情不恶化，治疗将持续长达 3 年。 参与者将在停止治疗后进行最后一次随访。
研究概览
详细说明
我们最近发现了一种影响 9 名已知成年人的新型遗传病，这些成年人的下肢动脉和手指、手腕、脚踝和足部的近关节囊中出现新生血管钙化。 这种罕见疾病是由编码 CD73 蛋白的 ecto-5-prime-nucleotidase (NT5E) 基因的双等位基因突变引起的。 CD73 是一种参与细胞外 ATP 代谢途径的酶，可将细胞外 AMP 转化为腺苷和无机磷酸盐。 这种罕见疾病的临床症状称为 ACDC（由于 CD73 缺乏引起的动脉钙化），包括小腿、大腿和臀部跛行、休息时脚部慢性缺血性疼痛并可能导致肢体丧失，以及使人虚弱的类风湿性疼痛在手腕和手上。 放射学和组织学评估与典型的动脉粥样硬化血管钙化不同，因为 ACDC 中的钙化和发育异常发生在动脉血管壁的内侧部分。 来自患者特异性细胞系的数据表明组织非特异性碱性磷酸酶 (TNAP) 的活性增加，TNAP 是病理性异位组织钙化的关键介质，因此揭示了潜在的治疗靶点。
迄今为止，还没有针对 ACDC 患者的有效疗法。 然而，由于双膦酸盐是 TNAP 活性的有效竞争性抑制剂，并广泛用于调节骨代谢，因此它们可能有益地改变血管钙化。 此外，我们的初步体外研究证明了依替膦酸盐（一种含氮双膦酸盐）在降低从 ACDC 患者分离的细胞中的 TNAP 活性方面的有效性。 依替膦酸盐和一般的双膦酸盐已被证明是安全的，并且大多数患者都能很好地耐受。
该方案规定对没有替代治疗的 ACDC 患者给予依替膦酸盐。 患者将在 NIH 临床中心每两年接受一次检查，为期 3 年。 本临床研究的主要目的是根据 CT 钙化评分和踝臂指数 (ABI) 测试依替膦酸盐在减缓下肢动脉钙化和血管血流进展方面的有效性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
- 纳入标准
在开始研究药物之前，将在筛选和基线时评估纳入和排除标准。 每个受试者必须满足以下标准才能参加本研究：
- 必须根据确认 NT5E 突变的基因测试和下肢动脉钙化的证据，将受试者诊断为 ACDC。
- 性别和任何种族背景或种族
- 年龄 18-80 岁
- 给予和签署知情研究同意书的意愿和法律能力
- 愿意前往 NIH 和当地站点进行预定的协议研究和治疗
排除标准
符合以下任何标准的受试者将被排除在研究之外：
- 未诊断出患有 ACDC 的受试者
- 受试者 <18 岁或 >80 岁
- 不能或不愿签署知情同意书的受试者
- 严重肾功能损害（使用 CKD-EPI 方程计算的估计肌酐清除率/eGFR < 30ml/min）
- 长期糖尿病（超过 10 年）
- 已知的食道异常会干扰药物的通过
- 已知对依替膦酸盐的敏感性
- 怀孕
- 首席研究员认为可能使受试者在研究期间面临伤害风险或可能对研究数据的解释产生不利影响的任何其他医疗或社会状况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：依替膦酸盐治疗因 CD73 (ACDC) 缺陷引起的动脉钙化
因 CD73 (ACDC) 缺陷而被诊断患有动脉钙化的参与者将接受依替膦酸盐治疗。
依替膦酸盐将以每天 20mg/kg 的总剂量口服给药 x 14 天，然后停用研究药物 10 周（12 周 = 一个周期）。
参与者最多可接受 12 个周期的依替膦酸盐。
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Didronel（依替膦酸二钠）- Didronel 片剂含有 200 mg 或 400 mg 依替膦酸二钠，即（1-羟基亚乙基）二膦酸的二钠盐，用于口服给药。
这种化合物又名EHDP。
调节骨代谢。
它是一种白色粉末，极易溶于水。
400 mg 片剂是白色胶囊状片剂，一侧为 ED 400，另一侧为 G。
其他名称：
第 0 天访问和第 36 个月访问 - 考虑到高度钙化排除了通过 CT 进行的评估，探索性 MRI 研究可用于评估动脉腔和侧支血管的程度。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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诊断为 ACDC 的参与者接受依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后的静止踝臂指数
大体时间：长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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诊断为 ACDC 的参与者在接受依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后的静息踝臂指数 (ABI)。 ABI 是将脚踝动脉的血压除以手臂动脉的血压得到的下肢和上肢血压的比率。 解释 ABI 值表明动脉疾病的数量。 解释如下：>或等于1.3为不可压缩血管，>或等于1.0为正常，0.9至0.99为临界或模棱两可，0.7至0.89为轻度动脉疾病，0.5至0.69为中度动脉疾病，<0.5为严重的动脉疾病。 |
长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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诊断为 ACDC 的参与者接受依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后的踝臂指数
大体时间：长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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诊断为 ACDC 的参与者在接受依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后运动后的踝臂指数 (ABI)。 ABI 是将脚踝动脉的血压除以手臂动脉的血压得到的下肢和上肢血压的比率。 解释 ABI 值表明动脉疾病的数量。 解释如下：>或等于1.3为不可压缩血管，>或等于1.0为正常，0.9至0.99为临界或模棱两可，0.7至0.89为轻度动脉疾病，0.5至0.69为中度动脉疾病，<0.5为严重的动脉疾病。 |
长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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诊断为 ACDC 的参与者接受依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后的下肢计算机断层扫描钙评分
大体时间：长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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诊断为 ACDC 的参与者在依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后的下肢计算机断层扫描 (CT) 钙评分。 根据克利夫兰诊所的说法，钙评分使用 CT 来检测心脏冠状动脉中的钙沉积。 较高的冠状动脉钙化评分表明冠状动脉明显变窄的可能性较高，未来心脏病发作的风险也较高。 钙评分范围如下：零是没有冠状动脉疾病 (CAD) 的证据，1-10 是极少的 CAD 证据，11-100 是轻微的 CAD 证据，101-400 是中度的 CAD 证据，超过 400 是 CAD CAD 的广泛证据。 我们将相同的概念应用于下肢的动脉。 ACDC 参与者的下肢血管有大量钙化，因此他们的钙分数在基线和研究期间均超出范围。 |
长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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诊断为 ACDC 的参与者在服用依替膦酸盐之前和期间根据手部 X 光检查手部关节钙化的变化
大体时间：最多 2 年（治疗前），3 年（治疗中）
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手关节钙化的变化基于诊断为 ACDC 的参与者在服用依替膦酸盐之前和期间进行的双侧手部 X 光检查，作为放射科医师测量钙沉积体积 (mm^3)、钙沉积密度和每个观察到的钙化数量的综合评分指关节。
这是我们团队为研究创建的新评分系统，因此以前从未使用过，也没有健康志愿者数据。
然而，健康志愿者的手应该没有关节钙化，这与我们在 ACDC 患者身上观察到的情况形成鲜明对比。
密度被主观定义为 0 等于无钙化，1 等于几乎看不到，2 等于可见且边缘微弱，3 等于中度致密，4 等于完全致密。
该队列中手部 X 射线钙化评分的范围为 288（最小值）至 863（最大值）。
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最多 2 年（治疗前），3 年（治疗中）
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诊断为 ACDC 的参与者接受依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后的简单疾病活动指数评分
大体时间：长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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诊断为 ACDC 的参与者接受依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后的简单疾病活动指数 (SDAI) 评分。 SDAI 是一种标准的类风湿性关节炎评分，可提供有关患者关节肿胀和疼痛的治疗结果测量值以及参与者执行日常活动任务的能力。 SDAI 是五个参数的总和：压痛和肿胀关节计数（基于 28 关节评估）、患者和医生对疾病活动度和 C 反应蛋白水平的总体评估（mg/dl，正常 <1 mg/dl ). 总分定义为：缓解小于 3，低度疾病活动度在 3 到 11 之间，中度疾病活动度在 11 到 26 之间，高度疾病活动度大于 26。 最高可能得分为 86，具有高疾病活动性。 |
长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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诊断为 ACDC 的参与者接受依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后的杜克活动状态指数评分
大体时间：长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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诊断为 ACDC 的参与者接受依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后的杜克活动状态指数 (DASI) 评分。 DASI 是一种评估工具，用于评估心血管疾病 (CVD) 患者的功能能力，例如冠状动脉疾病、心肌梗塞和心力衰竭。 将积极响应相加得到总分，范围从 0 到 58.2。 较高的分数表示较高的功能能力。 |
长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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诊断为 ACDC 的参与者在接受依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后的跑步机测试期间的峰值代谢当量 (METS)
大体时间：长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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诊断为 ACDC 的参与者在接受依替膦酸盐治疗前、治疗中和治疗后的跑步机测试期间的峰值代谢当量 (METS) 将根据标准实践进行等级逐渐增加的症状受限的跑步机渐进试验（加德纳方案），以评估外周动脉灌注减少的受试者的运动能力和劳累时的疼痛。 该测试将使用 2 mph 的恒定速度，并从 0% 坡度开始每 2 分钟逐渐增加 2% 的坡度。 METS 是衡量一个人耐受运动能力的指标。 不存在尺度。 METS 的计算公式为 = METs x 3.5 x（您的体重（千克））/ 200 = 每分钟燃烧的卡路里。 |
长达 2 年（治疗前）、3 年（治疗中）和长达 1 年（治疗后）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Alessandra Brofferio, M.D.、National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
出版物和有用的链接
一般刊物
- St Hilaire C, Ziegler SG, Markello TC, Brusco A, Groden C, Gill F, Carlson-Donohoe H, Lederman RJ, Chen MY, Yang D, Siegenthaler MP, Arduino C, Mancini C, Freudenthal B, Stanescu HC, Zdebik AA, Chaganti RK, Nussbaum RL, Kleta R, Gahl WA, Boehm M. NT5E mutations and arterial calcifications. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):432-42. doi: 10.1056/NEJMoa0912923.
- Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev. 1998 Feb;19(1):80-100. doi: 10.1210/edrv.19.1.0325. No abstract available.
- Russell RG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics. 2007 Mar;119 Suppl 2:S150-62. doi: 10.1542/peds.2006-2023H.
研究记录日期
研究主要日期
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