Etidronaat voor arteriële verkalkingen als gevolg van een tekort aan CD73 (ACDC)
Een open-label, niet-gerandomiseerde pilotstudie met één arm om de effectiviteit van behandeling met etidronaat voor arteriële calcificaties als gevolg van deficiëntie in CD73 (ACDC) te evalueren
Achtergrond:
- Arteriële calcificaties als gevolg van een tekort aan CD73 (ACDC) is een zeldzame genetische ziekte. Mensen met ACDC ontwikkelen verkalking in de slagaders van de onderste ledematen, evenals kalkafzetting in de gewrichten van de vingers, polsen, enkels en voeten. De verkalking van de onderste ledematen veroorzaakt claudicatio vanwege ernstige ischemie die op dat moment revascularisatieprocedures vereist. de kalkafzettingen in de gewrichten veroorzaken ernstige slopende pijn in handen en voeten. Momenteel zijn er geen standaardbehandelingen voor ACDC.
- Etidronaat is een bisfosfonaat dat de botstofwisseling verstoort. Het is goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Paget, een aandoening waarbij de botten zacht en zwak zijn en misvormd, pijnlijk of gemakkelijk gebroken kunnen zijn. Het wordt ook gebruikt om hoge calciumspiegels in het bloed te behandelen. Onderzoekers willen zien of het kan worden gebruikt om de verkalkingen van ACDC te behandelen en pijn en doorbloeding in de onderste ledematen en artritische pijn van handen en voeten te verbeteren.
Doelstellingen:
- Om te zien of etidronaat een veilige en effectieve behandeling is voor ACDC.
Geschiktheid:
- Mensen tussen 18 en 80 jaar bij wie ACDC is vastgesteld.
Ontwerp:
- Deelnemers worden gescreend met een lichamelijk onderzoek en medische geschiedenis. Ze zullen ook beeldvormende onderzoeken ondergaan, waaronder CT-scan van de onderste ledematen, röntgenfoto's en DEXA-botscans, voordat met de behandeling wordt begonnen. Er worden bloed- en urinemonsters afgenomen. Er wordt ook een inspanningstolerantietest gegeven en de ABI (enkel-armindex) wordt gemeten.
- Deelnemers nemen etidronaat eenmaal daags oraal in gedurende 14 dagen om de 3 maanden. Ze krijgen een geïndividualiseerd medicijnschema van 6 maanden toegewezen dat ze moeten volgen.
- Gedurende de behandelingsperiode zullen de deelnemers regelmatig studiebezoeken afleggen. Deze bezoeken omvatten beeldvormingsonderzoeken, volledige tandheelkundige onderzoeken en bloed- en urinetests. Deelnemers zullen ook inspanningstolerantietests en ABI's laten meten.
- Deelnemers kunnen ook weefselmonsters verstrekken voor verder onderzoek.
- De behandeling duurt maximaal 3 jaar zolang de bijwerkingen niet ernstig zijn en de aandoening niet erger wordt. Deelnemers krijgen een laatste vervolgbezoek na het stoppen van de behandeling.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
We hebben onlangs een nieuwe genetische ziekte geïdentificeerd die negen bekende volwassenen treft bij wie de nieuwe vasculaire calcificaties zich ontwikkelen in de slagaders van de onderste ledematen en juxta-articulaire gewrichtscapsules van de vingers, polsen, enkels en voeten. Deze zeldzame ziekte is het gevolg van bi-allelische mutaties in het gen ecto-5-prime-nucleotidase (NT5E), dat codeert voor het CD73-eiwit. CD73, een enzym dat betrokken is bij de extracellulaire ATP-metabole route, zet extracellulair AMP om in adenosine en anorganisch fosfaat. De klinische symptomen van deze zeldzame ziekte, genaamd ACDC (Arterial Calcifications due to Deficiency in CD73), omvatten claudicatio van de kuiten, dijen en billen, chronische ischemische pijn van de voeten in rust met dreiging van mogelijk verlies van ledematen, en slopende reumatoïde pijn. in de polsen en handen. Radiologische en histologische evaluaties lijken niet op klassieke atherosclerotische vasculaire calcificatie, aangezien de calcificatie en dysplasie bij ACDC optreden in het mediale gedeelte van de arteriële bloedvatwand. Gegevens van patiëntspecifieke cellijnen duiden op verhoogde activiteit van niet-weefselspecifieke alkalische fosfatase (TNAP), een belangrijke bemiddelaar van pathologische ectopische weefselverkalking, en onthullen zo een potentieel therapeutisch doelwit.
Tot op heden bestaat er geen effectieve therapie voor ACDC-patiënten. Omdat bisfosfonaten echter krachtige competitieve remmers van TNAP-activiteit zijn en veel worden gebruikt om het botmetabolisme te moduleren, kunnen ze de vasculaire calcificatie gunstig beïnvloeden. Bovendien tonen onze voorlopige in-vitro-onderzoeken de effectiviteit aan van etidronaat, een stikstofbevattend bisfosfonaat, bij het verlagen van de TNAP-activiteit in cellen geïsoleerd van ACDC-patiënten. Etidronaat, en bisfosfonaten in het algemeen, zijn veilig gebleken en worden door de meeste patiënten goed verdragen.
Dit protocol voorziet in de toediening van etidronaat aan ACDC-patiënten voor wie geen alternatieve behandeling beschikbaar is. Patiënten zullen gedurende 3 jaar twee keer per jaar worden onderzocht in het NIH Clinical Center. Het primaire doel van deze klinische studie is het testen van de effectiviteit van etidronaat bij het afzwakken van de progressie van arteriële verkalking van de onderste ledematen en vasculaire bloedstroom op basis van CT-calciumscore en Ankle Brachial Index (ABI).
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
- INSLUITINGSCRITERIA
Inclusie- en exclusiecriteria moeten worden beoordeeld bij de screening en baseline voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Elk onderwerp moet aan de volgende criteria voldoen om voor dit onderzoek te worden ingeschreven:
- Proefpersonen moeten worden gediagnosticeerd met ACDC op basis van genetische tests die mutatie(s) in NT5E bevestigen en bewijs van arteriële calcificaties van de onderste ledematen.
- Ofwel geslacht en elke etnische achtergrond of ras
- Leeftijd 18-80 jaar
- Bereidheid en wettelijk vermogen om geïnformeerde studietoestemming te geven en te ondertekenen
- Bereidheid om naar NIH en lokale locaties te reizen voor geplande protocolstudies en behandeling
UITSLUITINGSCRITERIA
Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:
- Onderwerpen niet gediagnosticeerd met ACDC
- Proefpersonen <18 of >80 jaar
- Proefpersonen die een geïnformeerde toestemming niet kunnen of willen ondertekenen
- Ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring/eGFR van < 30 ml/min berekend met behulp van de CKD-EPI-vergelijking)
- Langdurige diabetes mellitus (meer dan 10 jaar)
- Bekende afwijking van de slokdarm die de doorgang van het medicijn zou verstoren
- Bekende gevoeligheid voor etidronaat
- Zwangerschap
- Elke andere medische of sociale aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de proefpersoon tijdens het onderzoek in gevaar kan brengen of de interpretatie van de onderzoeksgegevens nadelig kan beïnvloeden.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Etidronaatbehandeling voor arteriële verkalkingen als gevolg van een tekort aan CD73 (ACDC)
Deelnemers met de diagnose arteriële verkalkingen als gevolg van een tekort aan CD73 (ACDC) zullen etidronaat krijgen.
Etidronaat zal oraal worden toegediend in een totale dosis van 20 mg/kg per dag x 14 dagen, gevolgd door 10 weken zonder studiegeneesmiddel (12 weken = één cyclus).
Deelnemers kunnen maximaal 12 cycli etidronaat krijgen.
|
Didronel (etidronaatdinatrium) - Didronel-tabletten bevatten 200 mg of 400 mg etidronaatdinatrium, het dinatriumzout van (1-hydroxyethylideen) difosfonzuur, voor orale toediening.
Deze verbinding, ook bekend als EHDP.
reguleert de botstofwisseling.
Het is een wit poeder, zeer goed oplosbaar in water.
De 400 mg tabletten zijn witte capsulevormige tabletten met ED 400 aan de ene kant en G aan de andere kant.
Andere namen:
Bezoek op dag 0 en bezoek na 36 maanden - Verkennende MRI-onderzoeken kunnen worden gebruikt om het lumen van de slagader en de mate van collaterale vaten te evalueren, aangezien de hoge mate van verkalking die evaluatie door CT uitsluit.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Enkel-armindex in rust bij voorbehandeling, nabehandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC
Tijdsspanne: Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
Enkel-armindex (ABI) in rust bij voorbehandeling, behandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC. ABI is de verhouding van de bloeddruk in de onderste en bovenste ledematen die wordt verkregen door de bloeddruk in een slagader van de enkel te delen door de bloeddruk in een slagader van de arm. Het interpreteren van ABI-waarden geeft de hoeveelheid arteriële ziekte aan. Interpretatie is als volgt: > of gelijk aan 1,3 is niet-samendrukbaar vat, > of gelijk aan 1,0 is normaal, 0,9 tot 0,99 is borderline of twijfelachtig, 0,7 tot 0,89 is milde arteriële ziekte, 0,5 tot 0,69 is matige arteriële ziekte, en <0,5 is ernstige arteriële ziekte. |
Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
|
Enkel-armindex na inspanning bij voorbehandeling, nabehandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC
Tijdsspanne: Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
Enkel-armindex (ABI) na inspanning bij voorbehandeling, behandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC. ABI is de verhouding van de bloeddruk in de onderste en bovenste ledematen die wordt verkregen door de bloeddruk in een slagader van de enkel te delen door de bloeddruk in een slagader van de arm. Het interpreteren van ABI-waarden geeft de hoeveelheid arteriële ziekte aan. Interpretatie is als volgt: > of gelijk aan 1,3 is niet-samendrukbaar vat, > of gelijk aan 1,0 is normaal, 0,9 tot 0,99 is borderline of twijfelachtig, 0,7 tot 0,89 is milde arteriële ziekte, 0,5 tot 0,69 is matige arteriële ziekte, en <0,5 is ernstige arteriële ziekte. |
Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
|
Computertomografie Calciumscore van de onderste ledematen bij voorbehandeling, nabehandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC
Tijdsspanne: Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
Computertomografie (CT) Calciumscore van de onderste ledematen bij voorbehandeling, behandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC. Volgens Cleveland Clinic gebruikt een calciumscore CT om calciumafzettingen in de kransslagaders van het hart te detecteren. Een hogere coronaire calciumscore duidt op een grotere kans op significante vernauwing van de kransslagaders en een hoger risico op een toekomstige hartaanval. Het bereik van de calciumscore is als volgt: nul is geen bewijs van coronaire hartziekte (CAD), 1-10 is minimaal bewijs van CAD, 11-100 is licht bewijs van CAD, 101-400 is matig bewijs van CAD en meer dan 400 is uitgebreid bewijs van CAD. We pasten hetzelfde concept toe op de slagaders van de onderste ledematen. ACDC-deelnemers hebben een overweldigende hoeveelheid verkalking in het vaatstelsel van de onderste ledematen, waardoor hun calciumscores bij aanvang en tijdens de onderzoeksperiode allemaal buiten bereik zijn. |
Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veranderingen in handgewrichtsverkalking op basis van handröntgenfoto's voor en tijdens etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC
Tijdsspanne: Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (nabehandeling)
|
Veranderingen in handgewrichtsverkalking zijn gebaseerd op bilaterale handröntgenfoto's voor en tijdens etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC als een samengestelde score die is verkregen door een radioloog die het calciumafzettingsvolume (mm^3), de calciumafzettingsdichtheid en het aantal waargenomen verkalkingen in elk meet. vingergewricht.
Dit is een nieuw scoresysteem dat door ons team is gemaakt voor de onderzoeksstudie, dus het is nog nooit eerder gebruikt en er zijn geen gegevens over gezonde vrijwilligers beschikbaar.
Van gezonde vrijwilligers wordt echter verwacht dat ze geen gewrichtsverkalkingen in hun handen hebben, in schril contrast met wat we zien bij ACDC-patiënten.
Dichtheid wordt subjectief gedefinieerd als 0 is gelijk aan geen verkalking, 1 is gelijk aan nauwelijks zichtbaar, 2 is gelijk aan zichtbaar met vage randen, 3 is gelijk aan matig dicht en 4 is gelijk aan volledig dicht.
Het bereik voor de handröntgenverkalkingsscore in dit cohort was 288 (minimum) tot 863 (maximum).
|
Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (nabehandeling)
|
|
Simple Disease Activity Index-score bij voorbehandeling, nabehandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC
Tijdsspanne: Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
Simple Disease Activity Index (SDAI)-score bij voorbehandeling, tijdens behandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC. De SDAI is een standaardscore voor reumatoïde artritis die uitkomstmaten biedt voor de zwelling en pijn van de patiënt en het vermogen van de deelnemer om dagelijkse activiteiten uit te voeren. De SDAI is de som van vijf parameters: aantal gevoelige en gezwollen gewrichten (gebaseerd op een beoordeling van 28 gewrichten), globale beoordeling door patiënt en arts van ziekteactiviteit en niveau van C-reactieve proteïne (mg/dl, normaal <1 mg/dl ). Totale score wordt gedefinieerd als: remissie minder dan 3, lage ziekteactiviteit ligt tussen 3 en 11, matige ziekteactiviteit ligt tussen 11 en 26 en hoge ziekteactiviteit is meer dan 26. Maximale score mogelijke score is 86 met hoge ziekteactiviteit. |
Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
|
Duke Activity Status Index Score bij voorbehandeling, bij behandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC
Tijdsspanne: Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
Duke Activity Status Index (DASI)-score bij voorbehandeling, bij behandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC. De DASI is een beoordelingsinstrument dat wordt gebruikt om de functionele capaciteit van patiënten met hart- en vaatziekten (HVZ), zoals coronaire hartziekte, hartinfarct en hartfalen, te evalueren. Positieve reacties worden opgeteld om een totaalscore te krijgen, die varieert van 0 tot 58,2. Hogere scores zouden duiden op een hogere functionele capaciteit. |
Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
|
Peak Metabolic Equivalents (METS) tijdens loopbandtest bij voorbehandeling, tijdens behandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC
Tijdsspanne: Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
Peak Metabolic Equivalents (METS) tijdens loopbandtest bij voorbehandeling, nabehandeling en nabehandeling van etidronaat bij deelnemers met de diagnose ACDC Een symptoombeperkte progressieve loopbandtest (Gardner-protocol) met geleidelijke verhoging van de graad zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de standaardpraktijk om het inspanningsvermogen en de pijn bij inspanning te evalueren bij proefpersonen met verminderde perifere arteriële perfusie. Deze test gebruikt een constante snelheid van 2 mph en een geleidelijke verhoging van de helling van 2% elke 2 minuten, beginnend bij een helling van 0%. METS is een maatstaf voor hoe goed iemand in staat is om lichaamsbeweging te verdragen. Er bestaat geen weegschaal. METS wordt berekend door = METs x 3,5 x (je lichaamsgewicht in kilogrammen) / 200 = verbrande calorieën per minuut. |
Tot 2 jaar (voorbehandeling), 3 jaar (bij behandeling) en tot 1 jaar (nabehandeling)
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Alessandra Brofferio, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- St Hilaire C, Ziegler SG, Markello TC, Brusco A, Groden C, Gill F, Carlson-Donohoe H, Lederman RJ, Chen MY, Yang D, Siegenthaler MP, Arduino C, Mancini C, Freudenthal B, Stanescu HC, Zdebik AA, Chaganti RK, Nussbaum RL, Kleta R, Gahl WA, Boehm M. NT5E mutations and arterial calcifications. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):432-42. doi: 10.1056/NEJMoa0912923.
- Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev. 1998 Feb;19(1):80-100. doi: 10.1210/edrv.19.1.0325. No abstract available.
- Russell RG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics. 2007 Mar;119 Suppl 2:S150-62. doi: 10.1542/peds.2006-2023H.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 120110
- 12-H-0110
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .