Tutkimus GSK525762:n turvallisuuden, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja kliinistä aktiivisuutta varten potilailla, joilla on NUT-keskilinjan karsinooma (NMC) ja muita syöpiä

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen vähintään 16-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Jos tutkittava on alle 18-vuotias, suostumuslomake ja vanhempien/huoltajan suostumuslomake (korvataan sana "tehdät" sanalla "lapsesi tulee").
• Diagnoosi jommastakummasta seuraavista: Vain osa 1: NUT-keskilinjan karsinooma, joka perustuu NUT-proteiinin ektooppiseen ilmentymiseen IHC:llä määritettynä ja/tai NUT-geenin translokaation havaitsemiseen FISH:lla määritettynä. Koehenkilöt voivat olla aiemmin hoitamattomia tai he voivat olla aiemmin saaneet hoitoa; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER-positiivinen BC, CRPC, NSCLC ja mikä tahansa muu kiinteä kasvain, jonka kliinisissä testeissä on vahvistettu MYCN-monistettu (määritelty MYCN-geenin kopioluvun vahvistukseksi >=5). Koehenkilöillä tulee olla kasvaimen etenemistä sen jälkeen, kun he ovat saaneet vähintään yhden aikaisemman standardin/hyväksytyn kemoterapian tai jos hyväksyttyä hoitoa ei ole tai jos standardihoito on evätty. Vain osa 2: keskuslaboratorion diagnosoima NUT-keskiviivakarsinooma. Koehenkilöt voivat olla aiemmin hoitamattomia tai he voivat olla aiemmin saaneet hoitoa. SCLC, CRPC, TNBC ja ER+BC .
• Tutkittavien, joilla on kiinteitä kasvaimia, CRPC:tä lukuun ottamatta, on osoitettava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaisesti. HUOMAUTUS: Potilaiden, joilla on NMC ja jotka eivät täytä mitattavissa olevan sairauden RECIST v1.1 -kriteerejä, mutta joilla on arvioitava sairaus, voidaan harkita ottamista mukaan GSK:n lääkärin kanssa keskusteltuaan.
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava CTCAE (versio 4.0) <= asteen 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja perifeeristä neuropatiaa) hoidon myöntämishetkellä [NCI-CTCAE, 2009].
• ECOG Performance Status -pistemäärä 0 tai 2 koehenkilöille, joilla on NMC; 0-1 koehenkilöille, joilla on muita kasvaintyyppejä.
• Riittävä elimen toiminta seuraavasti: Hematologinen järjestelmä: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC), Lab-arvot - >=1,5 x 10^9/L; Hematologinen järjestelmä: Hemoglobiini, Lab-arvot - >=9,5 grammaa/desilitra (g/dl) (potilaiden, jotka vaativat verensiirtoa tai kasvutekijää, on osoitettava vakaa hemoglobiini 7 päivän ajan 9,5 g/g/dl); Hematologinen järjestelmä: Verihiutaleet, Lab-arvot - >=100 x 10^9/litra [L] ); Hematologinen järjestelmä: Protrombiiniaika / Kansainvälinen normalisoitu suhde ja osittainen tromboplastiiniaika, Lab-arvot - <=1,5 X normaalin yläraja (ULN). Munuaisjärjestelmä: Kreatiniini, laboratorioarvot - <=1,5 X ULN; tai Munuaisjärjestelmä: Laskettu kreatiniinipuhdistuma [laskettu Cockcroft Gaultin kaavalla], laboratorioarvot ->=50 millilitraa (ml)/min (min); tai Munuaisjärjestelmä: 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma>=50 ml/min; Maksajärjestelmä: kokonaisbilirubiini <=1,5 X ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 X ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 % tai henkilöllä on diagnoosi Gilbertin oireyhtymästä), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) >=2,5 x ULN. Sydänjärjestelmä: Ejektiofraktio, laboratorioarvot - >=normaalin alaraja (LLN) sydämen kaikututkimuksella (ECHO) (vähintään 50 %); Sydänjärjestelmä: troponiini (T), laboratorioarvot - <=ULN; Sydänjärjestelmä: kalium, laboratorioarvot - >=LLN ja <=ULN; Sydänjärjestelmä: Magnesium, laboratorioarvot - >=LLN. Kilpirauhanen: kilpirauhasta stimuloiva hormoni, laboratorioarvot >=LLN ja <=ULN. Lisääntymis-/umpieritysjärjestelmä: testosteroni <50 nanogrammaa (ng)/dl (vain henkilöille, joilla on CRPC)
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai suoliston resektiota.
• Naispuolinen koehenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hänellä on: Ei-hedelmöitysikä, joka määritellään premenopausaaliseksi naiseksi, jolla on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto; tai postmenopausaalinen, joka määritellään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi [epäilyttävissä tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) yli 40 millin kansainvälistä yksikköä/ml ja estradiolia alle 40 pg/ml (alle 140 pmol/l) ]. Hormonikorvaushoitoa (HRT) saavien naisten, joiden vaihdevuosien tila on epävarma, on käytettävä jotakin ehkäisymenetelmää, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana. Muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan vahvistaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Useimmissa hormonikorvaushoitomuodoissa hoidon lopettamisen ja veren oton välillä kuluu vähintään 2–4 viikkoa; tämä aikaväli riippuu hormonikorvaushoidon tyypistä ja annoksesta. Kun postmenopausaalinen tila on vahvistettu, he voivat jatkaa hormonikorvaushoidon käyttöä tutkimuksen aikana ilman ehkäisymenetelmää. raskaana oleva ja sitoutuu käyttämään jotakin ehkäisymenetelmästä (kuvattu protokollassa) sopivan ajan (valmisteen etiketin tai tutkijan määräämänä) ennen annostelun aloittamista minimoidakseen riittävästi raskauden riskiä. kohta. Naispuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen; Negatiivinen seerumin raskaustesti <=7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta; Imettävien naishenkilöiden on lopetettava imetys ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja pidättäydyttävä imettämästä koko hoitojakson ajan ja 5 GSK525762:n puoliintumisajan ajan tai vähintään 28 päivää (sen mukaan kumpi on pidempi) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. .
• Miesten on suostuttava käyttämään jotakin määritellyistä ehkäisymenetelmistä. Tätä menetelmää on käytettävä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta aina vähintään 16 viikon kuluttua viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta. Lisäksi miespuolisten koehenkilöiden, joiden kumppanit ovat tai tulevat raskaaksi tutkimuslääkityksen aikana, on jatkettava kondomin käyttöä 7 päivän ajan tutkimuslääkityksen lopettamisen jälkeen.
• Erityiset kelpoisuusvaatimukset osan 2 CRPC-laajennuskohortille: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooman diagnoosi, kirurgisesti kastroitu tai jatkuvasti lääketieteellisesti kastroitu (>=8 viikkoa ennen esiseulontaa).
• Erityiset kelpoisuusvaatimukset osan 2 CRPC-laajennuskohortille: Pysyvä sairaus, jossa on merkkejä taudin etenemisestä standardihoidon jälkeen, mukaan lukien aiempi hoito androgeeni-/androgeenireseptoriohjatulla hoidolla, mukaan lukien enzalutamidi ja/tai abirateroni
• Erityiset kelpoisuusvaatimukset osan 2 CRPC-laajennuskohortille: Meneillään oleva androgeenideprivaatiohoito seerumin testosteronitasolla <1,7 nanomoolia/l tai <50 ng/dl.
• Erityiset kelpoisuusvaatimukset osan 2 CRPC-laajennuskohortille: Eturauhasspesifiset antigeenit (PSA) >=2,0 ng/ml. Huomautus: Jos PSA-taso on saatu 14 päivän sisällä seulonnasta, tätä testiä ei tarvitse toistaa ja aiemmin saatua tulosta voidaan käyttää seulonta-arvoon.

Poissulkemiskriteerit:

• Keskushermoston primaarinen pahanlaatuisuus tai ihmisen immuunikatovirukseen tai kiinteän elimen siirtoon liittyvät pahanlaatuiset kasvaimet. Tunnetun HIV:n historia. Aiemmin tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeeni tai positiivinen hepatiitti C -vasta-aine (RIBA:n vahvistama).
• Aiempien hoitojen käyttö määritellyllä tavalla: A) Tutkittavan syöpälääkkeen käyttö 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimustuotteiden ensimmäistä annosta:; B) Vähintään 14 päivää tutkimuslääkkeen lopettamisen ja GSK525762:n antamisen välillä; C) Kaikkien hoitoon liittyvien toksisuuksien on myös oltava hävinneet asteeseen 1 tai vähemmän. Huomaa, että tutkimuslääke määritellään lääkkeeksi, jolla ei ole hyväksyttyä onkologista indikaatiota; D) Kemoterapia, sädehoito, antineoplastinen vasta-aine tai kohdennettu hoito tai immunoterapia 14 päivän sisällä, suuri leikkaus 28 päivän sisällä (tai 42 päivää aikaisempien nitrosoureoiden tai mitomysiini C:n osalta) ennen ensimmäistä tutkimustuotteen annosta. Eturauhassyövän antiandrogeenihoidot (esim. bikalutamidi) on lopetettava 4 viikkoa ennen ilmoittautumista. Toisen linjan hormonihoidot, kuten enzalutamidi, abirateroni tai orteroneli, tulee lopettaa 2 viikkoa ennen ilmoittautumista. Eturauhassyöpää sairastavien potilaiden tulee jatkaa luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonisteja tai antagonisteja. Koehenkilöt, joilla on eturauhassyöpä, voivat myös jatkaa pienen annoksen prednisonia tai prednisolonia (jopa 10 mg/vrk) ja olla silti kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Antikoagulanttien (esim. varfariini, hepariini) nykyinen käyttö terapeuttisilla tasoilla 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä GSK525762-annosta. Pieniannoksinen (profylaktinen) pienen molekyylipainon hepariini (LMWH) on sallittu. Lisäksi INR-arvoa on seurattava paikallisten institutionaalisten käytäntöjen mukaisesti.
• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö tai vaatii jonkin näistä lääkkeistä tutkimuslääkkeiden käytön aikana (tiedot löytyvät pöytäkirjasta). Tämä sisältää nykyisten lääkkeiden poissulkemisen, joiden tiedetään tai joiden epäillään liittyvän QT-ajan pidentymiseen. Lisäksi tutkimushenkilöitä, jotka saattavat tarvita QT-aikaa pidentävää lääkitystä kokeen aikana, ei pitäisi ottaa mukaan.
• Todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. epävakaat tai kompensoimattomat hengitysteiden, maksan, munuaisten, sydänsairaudet tai kliinisesti merkittävät verenvuotojaksot). Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen (yllä olevaa pahanlaatuista poikkeusta lukuun ottamatta), psykiatrinen häiriö tai muut tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista tutkijan mielestä.
• Oireet tai hoitamattomat leptomeningeaaliset tai aivoetäpesäkkeet tai selkäytimen kompressio. HUOMAA: Näitä sairauksia varten aiemmin hoidetut kohteet, joilla on ollut stabiili keskushermostosairaus (varmistettu peräkkäisillä kuvantamistutkimuksilla) > 1 kuukauden ajan, he ovat oireettomia ja eivät käytä kortikosteroideja tai saavat vakaata kortikosteroidiannosta vähintään 1 kuukauden ajan ennen tutkimuspäivää 1 ovat sallittuja. Aivometastaasien stabiilisuus on vahvistettava kuvantamisella. Gammaveitsellä hoidettava henkilö voidaan ottaa mukaan 2 viikkoa toimenpiteen jälkeen, kunhan ei ole toimenpiteen jälkeisiä komplikaatioita/vakaa. Lisäksi tutkimukseen sallitaan henkilöt, joita hoidetaan tai käyttävät parhaillaan entsyymejä indusoivia kouristuksia estäviä aineita.
• Sydämen poikkeavuudet, joista on osoituksena jokin seuraavista: Aiemmat tai nykyiset "hoitamattomat" kliinisesti merkittävät hallitsemattomat rytmihäiriöt; Kliinisesti merkittävät johtumishäiriöt tai rytmihäiriöt, koehenkilöt, joilla on nippuhaaratukos; sydämentahdistimen läsnäolo; Nykyisen >=luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemällä tavalla; Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 3 kuukauden aikana.
• Mikä tahansa seuraavista EKG-löydöksistä: Lähtötason QTcF-väli >=450 millisekuntia (msek); Paikan kardiologin tulee tarkistaa kaikki kliinisesti merkittävät EKG-arvioinnit ennen tutkimukseen tuloa.
• GSK525762 on bentsodiatsepiiniluokan molekyyli. Kaikki vakavat tunnetut välittömät tai viivästyneet yliherkkyysreaktiot GSK525762:lle tai omituiset lääkkeet, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimuslääkkeeseen.
• Hemoptysis > 1 tl 24 tunnin aikana viimeisen 28 päivän aikana.
• Aiemmin esiintynyt merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto viimeisen 6 kuukauden aikana. Kaikki todisteet aktiivisesta maha-suolikanavan verenvuodosta sulkevat pois kohteen.
• Vain besylaatti-alatutkimus: ei pysty tai halua syödä FDA:n suosittelemaa runsasrasvaista ja kaloripitoista aamiaista (kaksi voissa paistettua munaa, kaksi pekoniliuskaa, 4 unssia [unssia]) hash-ruskeita perunoita ja 8 unssia täysmaitoa) suositellun 30 minuutin kuluessa.