En studie for å undersøke sikkerheten, farmakokinetikken, farmakodynamikken og den kliniske aktiviteten til GSK525762 hos personer med NUT Midline Carcinoma (NMC) og andre kreftformer

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne 16 år eller eldre, på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet. Hvis forsøkspersonen er mindre enn 18 år gammel, kreves et samtykkeskjema og samtykkeskjema for foreldre/foresatte (erstatte "du vil" med "ditt barn vil").
• Diagnose av ett av følgende: Kun del 1: NUT Midline Carcinoma basert på ektopisk ekspresjon av NUT-protein som bestemt ved IHC og/eller påvisning av NUT-gentranslokasjon som bestemt av FISH. Personer kan være behandlingsnaive eller ha hatt tidligere behandling; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER-positiv BC, CRPC, NSCLC og enhver annen solid svulst som har blitt bekreftet ved klinisk testing å være MYCN-amplifisert (definert som en MYCN-genkopinummerøkning på >=5). Pasienter bør ha tumorprogresjon etter å ha mottatt minst én tidligere standard/godkjent kjemoterapi, eller der det ikke er godkjent behandling, eller der standardbehandling avvises. Kun del 2: NUT Midline Carcinoma som diagnostisert av Sentrallaboratoriet. Personer kan være behandlingsnaive eller ha hatt tidligere behandling. SCLC, CRPC, TNBC og ER+BC .
• Personer med solide svulster, med unntak av CRPC, må demonstrere målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1. MERK: Personer med NMC som ikke oppfyller RECIST v1.1-kriteriene for målbar sykdom, men som har evaluerbar sykdom, kan vurderes for innmelding etter diskusjon med GSK medisinsk monitor.
• All tidligere behandlingsrelatert toksisitet må være CTCAE (versjon 4.0) <=grad 1 (unntatt alopecia og perifer nevropati) på tidspunktet for behandlingstildeling [NCI-CTCAE, 2009].
• ECOG Performance Status-score på 0 eller 2 for fag med NMC; 0-1 for forsøkspersoner med andre tumortyper.
• Tilstrekkelig organfunksjon som følger: Hematologisk system: Absolutt nøytrofiltall (ANC), laboratorieverdier - >=1,5 X 10^9/L; Hematologisk system: Hemoglobin, laboratorieverdier - >=9,5 gram/desiliter (g/dL) (personene som krevde transfusjon eller vekstfaktor må demonstrere stabilt hemoglobin i 7 dager på 9,5 g/g/dL); Hematologisk system: Blodplater, laboratorieverdier - >=100 X 10^9/liter [L] ); Hematologisk system: Protrombintid/Internasjonalt normalisert forhold og partiell tromboplastintid, laboratorieverdier - <=1,5 X øvre normalgrense (ULN). Nyresystem: Kreatinin, laboratorieverdier - <=1,5 X ULN; eller nyresystem: Beregnet kreatininclearance [beregnet ved Cockcroft Gault-formel], laboratorieverdier - >=50 milliliter (mL)/minutt (min); eller nyresystem: 24-timers urinkreatininclearance>=50 ml/min; Leversystem: total bilirubin <=1,5 X ULN (isolert bilirubin >1,5 X ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 % eller pasienten har diagnosen Gilberts syndrom), alaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) >=2,5 x ULN. Hjertesystem: Ejeksjonsfraksjon, laboratorieverdier - >=nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) (minimum 50 %); Hjertesystem: Troponin (T), laboratorieverdier - <=ULN; Hjertesystem: Kalium, laboratorieverdier - >=LLN og <=ULN; Hjertesystem: Magnesium, laboratorieverdier - >=LLN. Skjoldbruskkjertelsystemet: thyroidstimulerende hormon, laboratorieverdier >=LLN og <=til ULN. Reproduktive/endokrine system: testosteron <50 nanogram (ng)/dL (kun for personer med CRPC)
• I stand til å svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun har: Ikke-fertil potensial definert som pre-menopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) større enn 40 milli internasjonale enheter/ml og østradiol mindre enn 40 pg/ml (mindre enn 140 pmol/L) bekreftende ]. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2 til 4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode; Fertile potensielle og godtar å bruke en av prevensjonsmetodene (beskrevet i protokollen) i en passende periode (som bestemt av produktetiketten eller etterforskeren) før start av dosering for å redusere risikoen for graviditet tilstrekkelig. punkt. Kvinnelige forsøkspersoner må godta å bruke prevensjon inntil 7 måneder etter siste dose med studiemedisin; Negativ serumgraviditetstest <=7 dager før første studiemedikamentdose; Kvinnelige forsøkspersoner som ammer må avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og må avstå fra ammingen gjennom hele behandlingsperioden og i 5 halveringstider av GSK525762 eller minst 28 dager (det som er lengst) etter siste dose av studiebehandlingen .
• Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en av de spesifiserte prevensjonsmetodene. Denne metoden må brukes fra tidspunktet for første dose studiemedisin til minst 16 uker etter siste dose studiemedisin. I tillegg må mannlige forsøkspersoner hvis partnere er eller blir gravide mens de er på studiemedisin fortsette å bruke kondom i 7 dager etter at studiemedisinene er avsluttet.
• Spesifikke kvalifikasjonskriterier for del 2 CRPC-ekspansjonskohort: Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av prostataadenokarsinom, kirurgisk kastrert eller kontinuerlig medisinsk kastrert (i >=8 uker før forhåndsscreening).
• Spesifikke kvalifikasjonskriterier for del 2 CRPC ekspansjonskohort: Vedvarende sykdom med tegn på sykdomsprogresjon etter standardbehandling(er), inkludert tidligere behandling med androgen/androgenreseptor-rettet terapi, inkludert enzalutamid og/eller abirateron
• Spesifikke kvalifikasjonskriterier for del 2 CRPC-ekspansjonskohort: Pågående androgen-deprivasjonsterapi med et serumtestosteronnivå <1,7 nanomol/l eller <50 ng/dL.
• Spesifikke kvalifikasjonskriterier for del 2 CRPC ekspansjonskohort: Prostata-spesifikt antigen (PSA) nivåer >=2,0 ng/ml. Merk: Hvis PSA-nivået er oppnådd innen 14 dager etter screening, trenger ikke denne testen å gjentas, og resultatet som ble oppnådd tidligere kan brukes for screeningverdien.

Ekskluderingskriterier:

• Primær malignitet i sentralnervesystemet eller malignitet relatert til humant immunsviktvirus eller solid organtransplantasjon. Historie om kjent HIV. Anamnese med kjent hepatitt B-overflateantigen eller positivt hepatitt C-antistoff (bekreftet av RIBA).
• Bruk av tidligere behandlinger som definert: A) Bruk av et undersøkelsesmiddel mot kreft innen 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av undersøkelsesproduktene:; B) Minst 14 dager mellom avslutning av forsøksmedisinen og administrering av GSK525762; C) Eventuelle terapirelaterte toksisiteter må også ha gått over til grad 1 eller lavere. Merk at et undersøkelseslegemiddel er definert som et legemiddel uten godkjent onkologisk indikasjon; D) Kjemoterapi, strålebehandling, anti-neoplastisk antistoff eller målrettet terapi eller immunterapi innen 14 dager, større operasjon innen 28 dager (eller 42 dager for tidligere nitrosourea eller mitomycin C) før den første dosen av undersøkelsesproduktet. Antiandrogenbehandlinger (f.eks. bicalutamid) for prostatakreft må stoppes 4 uker før registrering. Andrelinjes hormonbehandlinger som enzalutamid, abirateron eller orteronel bør stoppes 2 uker før påmelding. Personer med prostatakreft bør forbli på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister eller antagonister. Personer med prostatakreft kan også forbli på lavdose prednison eller prednisolon (opptil 10 mg/dag) og fortsatt være kvalifisert for denne studien.
• Gjeldende bruk av antikoagulantia (f.eks. warfarin, heparin) ved terapeutiske nivåer innen 7 dager før første dose av GSK525762. Lavdose (profylaktisk) lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt. I tillegg må INR overvåkes i samsvar med lokal institusjonspraksis.
• Gjeldende bruk av en forbudt medisin eller krever noen av disse medisinene under behandling med undersøkelsesmedisinene (detaljer vil være tilgjengelig i protokollen). Dette inkluderer ekskludering av gjeldende medisiner som er kjent eller mistenkt å være assosiert med QT-forlengelse. I tillegg bør alle forsøkspersoner som kan trenge en QT-forlengende medisin under utprøving ikke registreres.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. ustabile eller ukompenserte respirasjons-, lever-, nyre-, hjertesykdom eller klinisk signifikante blødningsepisoder). Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medisinsk (bortsett fra malignitetsunntaket ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene, etter etterforskerens mening.
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. MERK: Personer som tidligere er behandlet for disse tilstandene som har hatt stabil sentralnervesystemsykdom (verifisert med påfølgende bildediagnostiske studier) i >1 måned, er asymptomatiske og har ikke kortikosteroider, eller er på stabil dose av kortikosteroider i minst 1 måned før studiedag 1 er tillatt. Stabilitet av hjernemetastaser må bekreftes med bildediagnostikk. Forsøksperson behandlet med gammakniv kan innskrives 2 uker etter prosedyren så lenge det ikke er komplikasjoner etter prosedyren/stabile. I tillegg tillates forsøkspersoner som er behandlet eller for tiden tar enzyminduserende antikonvulsiva i studien.
• Hjerteabnormaliteter som påvist av ett av følgende: Anamnese eller nåværende "ubehandlede" klinisk signifikante ukontrollerte arytmier; Klinisk signifikante ledningsavvik eller arytmier, personer med Bundle Branch Block; Tilstedeværelse av pacemaker; Historie eller bevis på nåværende >=Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA); Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina og hjerteinfarkt), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 3 månedene.
• Noen av følgende EKG-funn: Baseline QTcF-intervall >=450 millisekund (msek); Eventuelle klinisk signifikante EKG-vurderinger bør gjennomgås av kardiologen på stedet før studiestart.
• GSK525762 er et benzodiazepin-klassemolekyl. Enhver alvorlig kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon(er) overfor GSK525762 eller særegenhet til legemidler som er kjemisk relatert til undersøkelsesstoffet.
• Hemoptyse >1 teskje i løpet av 24 timer i løpet av de siste 28 dagene.
• Anamnese med alvorlige gastrointestinale blødninger i løpet av de siste 6 månedene. Ethvert bevis på aktiv gastrointestinal blødning utelukker forsøkspersonen.
• Kun understudie med besylat: kan ikke eller vil ikke spise FDA anbefalte frokost med høyt fettinnhold med høyt kaloriinnhold (to egg stekt i smør, to strimler bacon, 4 unse [oz]) hashbrune poteter og 8 oz helmelk) innen de anbefalte 30 minuttene.