Een studie om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en klinische activiteit van GSK525762 te onderzoeken bij proefpersonen met NUT-middellijncarcinoom (NMC) en andere vormen van kanker

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw 16 jaar of ouder, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier. Als de proefpersoon jonger is dan 18 jaar, is een instemmingsformulier en een ouderlijk/voogdstoestemmingsformulier vereist (vervang "u zult" door "uw kind zal" zijn vereist).
• Diagnose van een van de volgende: Alleen deel 1: NUT-middellijncarcinoom op basis van ectopische expressie van NUT-eiwit zoals bepaald door IHC en/of detectie van NUT-gentranslocatie zoals bepaald door FISH. Onderwerpen kunnen behandelingsnaïef zijn of eerdere therapie hebben gehad; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER-positieve BC, CRPC, NSCLC en elke andere solide tumor waarvan door klinische tests is bevestigd dat het MYCN-versterkt is (gedefinieerd als een toename van het aantal MYCN-genkopieën van >=5). Proefpersonen moeten tumorprogressie hebben nadat ze ten minste één eerdere standaard/goedgekeurde chemotherapie hebben gekregen, of wanneer er geen goedgekeurde therapie is, of wanneer standaardtherapie wordt geweigerd. Alleen deel 2: NUT Midline Carcinoom zoals gediagnosticeerd door het Centraal Laboratorium. Onderwerpen kunnen therapienaïef zijn of eerdere therapie hebben gehad. SCLC, CRPC, TNBC en ER+BC.
• Proefpersonen met solide tumoren, met uitzondering van CRPC, moeten een meetbare ziekte aantonen, volgens RECIST v1.1. OPMERKING: Proefpersonen met NMC die niet voldoen aan de RECIST v1.1-criteria voor meetbare ziekte, maar een evalueerbare ziekte hebben, kunnen worden overwogen voor inschrijving na overleg met de medische monitor van GSK.
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten CTCAE (versie 4.0) <=graad 1 zijn (behalve alopecia en perifere neuropathie) op het moment van toewijzing van de behandeling [NCI-CTCAE, 2009].
• ECOG Performance Statusscore van 0 of 2 voor proefpersonen met NMC; 0-1 voor proefpersonen met andere tumortypen.
• Adequate orgaanfunctie als volgt: Hematologisch systeem: absoluut aantal neutrofielen (ANC), laboratoriumwaarden - >=1,5 x 10^9/l; Hematologisch systeem: hemoglobine, laboratoriumwaarden - >=9,5 gram/deciliter (g/dl) (proefpersonen die een transfusie of groeifactor nodig hadden, moeten stabiel hemoglobine aantonen gedurende 7 dagen van 9,5 g/g/dl); Hematologisch systeem: bloedplaatjes, laboratoriumwaarden - >=100 X 10^9/Liter [L]); Hematologisch systeem: protrombinetijd / internationaal genormaliseerde ratio en partiële tromboplastinetijd, laboratoriumwaarden - <= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN). Niersysteem: Creatinine, laboratoriumwaarden - <=1,5 X ULN; of Niersysteem: berekende creatinineklaring [berekend met de formule van Cockcroft Gault], laboratoriumwaarden - >=50 milliliter (ml)/minuut (min); of Niersysteem: 24-uurs creatinineklaring in de urine>=50 ml/min; Leversysteem: totaal bilirubine <= 1,5 x ULN (geïsoleerd bilirubine > 1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35% of als de patiënt de diagnose van het syndroom van Gilbert heeft), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) >=2,5 x ULN. Cardiaal systeem: ejectiefractie, laboratoriumwaarden - >=ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) (minimaal 50%); Cardiaal systeem: troponine (T), laboratoriumwaarden - <=ULN; Cardiaal systeem: kalium, laboratoriumwaarden - >=LLN en <=ULN; Cardiaal systeem: magnesium, laboratoriumwaarden - >=LLN. Schildklierstelsel: schildklierstimulerend hormoon, laboratoriumwaarden >=LLN en <=tot ULN. Voortplantings-/endocrien systeem: testosteron <50 nanogram (ng)/dL (alleen voor proefpersoon met CRPC)
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij: niet-vruchtbaar is, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) van meer dan 40 milli internationale eenheid/ml en oestradiol van minder dan 40 pg/ml (minder dan 140 pmol/L) bevestigend ]. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en bij wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de anticonceptiemethoden gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2 tot 4 weken verstrijken tussen het stoppen van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen zij tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode; Vruchtbaar is en stemt ermee in om een ​​van de anticonceptiemethoden (beschreven in het protocol) te gebruiken gedurende een geschikte periode (zoals bepaald door het productlabel of de onderzoeker) voorafgaand aan de start van de dosering om het risico op zwangerschap op dat moment voldoende te minimaliseren punt. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tot 7 maanden na de laatste dosis studiemedicatie; Negatieve serumzwangerschapstest <=7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en moeten afzien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 5 halfwaardetijden van GSK525762 of ten minste 28 dagen (welke van de twee het langst is) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling .
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een van de gespecificeerde anticonceptiemethoden te gebruiken. Deze methode moet worden gebruikt vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot minimaal 16 weken na de laatste dosis studiemedicatie. Bovendien moeten mannelijke proefpersonen van wie de partners zwanger zijn of worden terwijl ze de studiemedicatie gebruiken, condooms blijven gebruiken gedurende 7 dagen na het stoppen van de studiemedicatie.
• Specifieke geschiktheidscriteria voor Deel 2 CRPC-uitbreidingscohort: Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van prostaatadenocarcinoom, chirurgisch gecastreerd of continu medisch gecastreerd (gedurende >=8 weken voorafgaand aan pre-screening).
• Specifieke geschiktheidscriteria voor Deel 2 CRPC-uitbreidingscohort: Aanhoudende ziekte met bewijs van ziekteprogressie na standaardtherapie(ën) inclusief eerdere behandeling met androgeen/androgeenreceptorgerichte therapie, waaronder enzalutamide en/of abirateron
• Specifieke geschiktheidscriteria voor Deel 2 CRPC-uitbreidingscohort: Lopende androgeendeprivatietherapie met een serumtestosteronspiegel <1,7 nanomol/L of <50 ng/dL.
• Specifieke geschiktheidscriteria voor deel 2 CRPC-uitbreidingscohort: Prostaatspecifiek antigeen (PSA)-niveaus >=2,0 ng/ml. Opmerking: Als de PSA-waarde binnen 14 dagen na screening is verkregen, hoeft deze test niet te worden herhaald en kan het eerder verkregen resultaat worden gebruikt voor de screeningwaarde.

Uitsluitingscriteria:

• Primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel of maligniteiten die verband houden met het humaan immunodeficiëntievirus of een solide-orgaantransplantatie. Geschiedenis van bekende HIV. Geschiedenis van bekend Hepatitis B-oppervlakte-antigeen of positief Hepatitis C-antilichaam (bevestigd door RIBA).
• Gebruik voorafgaand aan behandelingen zoals gedefinieerd: A) Gebruik van een antikankergeneesmiddel in onderzoek binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksproducten:; B) Minimaal 14 dagen tussen beëindiging van het onderzoeksgeneesmiddel en toediening van GSK525762; C) Eventuele therapiegerelateerde toxiciteiten moeten ook zijn verdwenen tot graad 1 of lager. Merk op dat een geneesmiddel in onderzoek wordt gedefinieerd als een geneesmiddel zonder een goedgekeurde oncologische indicatie; D) Chemotherapie, radiotherapie, antineoplastisch antilichaam of gerichte therapie of immunotherapie binnen 14 dagen, grote operatie binnen 28 dagen (of 42 dagen voor eerdere nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct. Behandelingen met antiandrogeen (bijv. bicalutamide) voor prostaatkanker moeten 4 weken voorafgaand aan inschrijving worden stopgezet. Tweedelijnshormoontherapieën zoals enzalutamide, abiraterone of orteronel moeten 2 weken voorafgaand aan inschrijving worden stopgezet. Patiënten met prostaatkanker moeten luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH)-agonisten of -antagonisten blijven gebruiken. Personen met prostaatkanker kunnen ook een lage dosis prednison of prednisolon (tot 10 mg/dag) blijven gebruiken en toch in aanmerking komen voor dit onderzoek.
• Huidig ​​gebruik van anticoagulantia (bijv. warfarine, heparine) op therapeutische niveaus binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762. Lage dosis (profylactische) laagmoleculaire heparine (LMWH) is toegestaan. Bovendien moet INR worden gecontroleerd in overeenstemming met lokale institutionele praktijken.
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn of vereist een van deze medicijnen tijdens de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen (details zullen beschikbaar zijn in het protocol). Dit omvat het uitsluiten van huidige medicijnen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze verband houden met QT-verlenging. Bovendien mag elke proefpersoon die tijdens de proef een QT-verlengende medicatie nodig heeft, niet worden ingeschreven.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier-, hartaandoeningen of klinisch significante bloedingen). Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische (afgezien van maligniteit uitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. OPMERKING: Proefpersonen die eerder zijn behandeld voor deze aandoeningen die een stabiele ziekte van het centrale zenuwstelsel hebben gehad (geverifieerd met opeenvolgende beeldvormende onderzoeken) gedurende >1 maand, asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden meer gebruiken, of een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de onderzoeksdag 1 zijn toegestaan. Stabiliteit van hersenmetastasen moet met beeldvorming worden bevestigd. Proefpersoon behandeld met gammames kan 2 weken na de procedure worden ingeschreven, zolang er geen complicaties/stabiel zijn na de procedure. Bovendien mogen proefpersonen die worden behandeld of die momenteel enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken, deelnemen aan de studie.
• Hartafwijkingen zoals blijkt uit een van de volgende: Voorgeschiedenis of huidige "onbehandelde" klinisch significante ongecontroleerde aritmieën; Klinisch significante geleidingsafwijkingen of aritmieën, proefpersonen met bundeltakblok; Aanwezigheid van pacemaker; Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>=klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA); Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina pectoris en myocardinfarct), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 3 maanden.
• Een van de volgende ECG-bevindingen: Baseline QTcF-interval >=450 milliseconde (msec); Alle klinisch significante ECG-beoordelingen moeten worden beoordeeld door de cardioloog van de locatie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• GSK525762 is een molecuul uit de benzodiazepineklasse. Elke ernstige bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie(s) op GSK525762 of idiosyncrasie voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bloedspuwing> 1 theelepel in 24 uur in de afgelopen 28 dagen.
• Geschiedenis van ernstige gastro-intestinale bloedingen in de afgelopen 6 maanden. Elk bewijs van actieve gastro-intestinale bloedingen sluit de proefpersoon uit.
• Alleen substudie Besylaat: niet in staat of niet bereid om het door de FDA aanbevolen vetrijke, calorierijke ontbijt te eten (twee eieren gebakken in boter, twee reepjes spek, 4 ounce [oz]) hash-bruine aardappelen en 8 oz volle melk) binnen de aanbevolen 30 minuten.