Tanulmány a GSK525762 biztonságosságának, farmakokinetikájának, farmakodinámiájának és klinikai aktivitásának vizsgálatára NUT középvonali karcinómában (NMC) és egyéb rákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy nő 16 éves vagy idősebb, a beleegyezés aláírásakor.
• Képes írásos beleegyezés megadására, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. Ha az alany 18 évesnél fiatalabb, akkor egy Hozzájárulási űrlapot és egy szülői/gondviselői hozzájárulási űrlapot kell kitölteni (a „te fogsz” szót „a gyermeked akarja”-ra cserélni kell).
• A következők valamelyikének diagnózisa: Csak 1. rész: NUT középvonali karcinóma, amely a NUT fehérje méhen kívüli expresszióján alapul, IHC-vel és/vagy a NUT-gén transzlokációjának kimutatásán, FISH-val meghatározott módon. Előfordulhat, hogy az alanyok még nem részesültek kezelésben, vagy részesültek korábban kezelésben; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER pozitív BC, CRPC, NSCLC és bármely más szilárd daganat, amelyről klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a MYCN amplifikált (a MYCN gén kópiaszámának >=5 növekedéseként határozható meg). Az alanyoknak legalább egy korábbi standard/jóváhagyott kemoterápiában részesült, vagy ha nincs jóváhagyott terápia, vagy ha a standard terápia elutasításra kerültek, a tumor progresszióját kell mutatnia. Csak a 2. rész: NUT középvonali karcinóma, amelyet a Központi Laboratórium diagnosztizált. Előfordulhat, hogy az alanyok még nem kezelték, vagy korábban részesültek terápiában. SCLC, CRPC, TNBC és ER+BC.
• A CRPC kivételével szolid daganatos alanyoknak mérhető betegséget kell kimutatniuk a RECIST v1.1 szerint. MEGJEGYZÉS: Azok az NMC-ben szenvedő alanyok, akik nem felelnek meg a mérhető betegség RECIST v1.1-es kritériumainak, de értékelhető betegségük van, a GSK orvosi monitorral folytatott megbeszélést követően megfontolható a felvételük.
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak CTCAE-nek (4.0-s verzió) 1-es fokozatúnak kell lennie (kivéve az alopecia és a perifériás neuropátia) a kezelés kijelölésének időpontjában [NCI-CTCAE, 2009].
• ECOG Performance Status pontszám 0 vagy 2 NMC-vel rendelkező alanyok esetén; 0-1 más típusú daganatos betegeknél.
• Megfelelő szervműködés az alábbiak szerint: Hematológiai rendszer: Abszolút neutrofilszám (ANC), Lab-értékek - >=1,5 X 10^9/L; Hematológiai rendszer: Hemoglobin, Lab-értékek - >=9,5 gramm/deciliter (g/dl) (a transzfúziót vagy növekedési faktort igénylő alanyoknak 7 napon keresztül 9,5 g/g/dl-es stabil hemoglobint kell mutatniuk); Hematológiai rendszer: vérlemezkék, laborértékek - >=100 X 10^9/liter [L] ); Hematológiai rendszer: Protrombin idő/Nemzetközi normalizált arány és parciális tromboplasztin idő, Lab-értékek - <=1,5 X felső határérték (ULN). Veserendszer: kreatinin, laborértékek - <=1,5 X ULN; vagy Veserendszer: Számított kreatinin-clearance [Cockcroft Gault képlet szerint számítva], laboratóriumi értékek ->=50 milliliter (mL)/perc (perc); vagy Veserendszer: 24 órás vizelet kreatinin-clearance>=50 ml/perc; Májrendszer: teljes bilirubin <=1,5 X ULN (izolált bilirubin > 1,5 X ULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és a közvetlen bilirubin <35% vagy az alanynál Gilbert-szindrómát diagnosztizáltak), alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) >=2,5 x ULN. Szívrendszer: Ejekciós frakció, laborértékek - >=alsó normál határérték (LLN) Echocardiogram (ECHO) alapján (minimum 50%); Szívrendszer: Troponin (T), laborértékek - <=ULN; Szívrendszer: Kálium, laborértékek - >=LLN és <=ULN; Szívrendszer: Magnézium, laborértékek - >=LLN. Pajzsmirigy rendszer: pajzsmirigy-stimuláló hormon, laborértékek >=LLN és <=ULN. Reproduktív/endokrin rendszer: tesztoszteron <50 nanogramm (ng)/dl (csak CRPC-vel rendelkező alanyoknál)
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatnák a felszívódást, mint például a felszívódási zavar vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Egy női alany akkor jogosult a részvételre, ha: Nem fogamzóképes korú, menopauza előtti nő, akinek dokumentált petevezeték-lekötése vagy méheltávolítása van; vagy posztmenopauzális 12 hónapos spontán amenorrhoeaként definiálva [kérdéses esetekben a vérminta 40 milli nemzetközi egység/ml-nél nagyobb egyidejű follikulusstimuláló hormonnal (FSH) és 40 pg/ml-nél (140 pmol/l-nél kevesebb) ösztradiolral a megerősítés. ]. A hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nőknek, akiknek a menopauza állapota kétséges, a fogamzásgátlási módszerek valamelyikét kell alkalmazniuk, ha folytatni kívánják a HRT-t a vizsgálat során. Ellenkező esetben le kell állítani a HRT-t, hogy a vizsgálatba való felvétel előtt megerősíthessék a posztmenopauzális állapotot. A legtöbb hormonpótló kezelési forma esetében legalább 2-4 hét telik el a terápia leállítása és a vérvétel között; ez az intervallum a HRT típusától és adagjától függ. A menopauza utáni állapotuk megerősítését követően fogamzásgátló módszer alkalmazása nélkül folytathatják a HRT alkalmazását a vizsgálat alatt; Fogamzóképes korú, és beleegyezik abba, hogy az adagolás megkezdése előtt megfelelő ideig (a termék címkéje vagy a vizsgálatot végző személy által meghatározott) fogamzásgátlási módszerek valamelyikét használja, hogy kellően minimalizálja a terhesség kockázatát. pont. A női alanyoknak bele kell egyezniük a fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 7 hónapig; Negatív szérum terhességi teszt <=7 nappal az első vizsgálati gyógyszer adagja előtt; A szoptató női alanyoknak a vizsgálati kezelés első dózisa előtt abba kell hagyniuk a szoptatást, és tartózkodniuk kell a szoptatástól a kezelési időszak alatt és a GSK525762 5 felezési idejéig vagy legalább 28 napig (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően. .
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük a meghatározott fogamzásgátlási módszerek valamelyikének használatába. Ezt a módszert a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadásától kezdve a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő legalább 16 hétig kell alkalmazni. Ezen túlmenően, azoknak a férfi alanyoknak, akiknek partnerei terhesek vagy terhesek a vizsgálati gyógyszeres kezelés alatt, a vizsgálati gyógyszeres kezelés abbahagyása után 7 napig folytatniuk kell az óvszer használatát.
• Speciális alkalmassági kritériumok a 2. rész CRPC kiterjesztési kohorszához: A prosztata adenokarcinóma szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa, műtétileg kasztrált vagy folyamatosan orvosilag kasztrált (>=8 hétig az előszűrés előtt).
• Speciális alkalmassági kritériumok a 2. rész CRPC-bővítési csoportjához: Tartós betegség a betegség progressziójának bizonyítékaival standard terápia(ok) után, beleértve az androgén/androgénreceptor-irányított kezelést, beleértve az enzalutamidot és/vagy abirateront is.
• Speciális jogosultsági feltételek a 2. rész CRPC bővítési kohorszához: Folyamatban lévő androgénmegvonásos terápia <1,7 nanomol/l vagy <50 ng/dl szérum tesztoszteronszinttel.
• Speciális alkalmassági kritériumok a 2. rész CRPC kiterjesztési kohorszához: Prosztata-specifikus antigén (PSA) szintje >=2,0 ng/ml. Megjegyzés: Ha a PSA-szintet a szűrést követő 14 napon belül meghatározták, ezt a tesztet nem kell megismételni, és a korábban kapott eredmény használható a szűrési értékhez.

Kizárási kritériumok:

• A központi idegrendszer elsődleges rosszindulatú daganata vagy a humán immundeficiencia vírushoz vagy szilárd szervátültetéshez kapcsolódó rosszindulatú daganatok. Ismert HIV története. Ismert Hepatitis B felületi antigén vagy pozitív Hepatitis C antitest a kórtörténetben (a RIBA megerősítette).
• Korábbi kezelések felhasználása a meghatározottak szerint: A) Vizsgálati rákellenes gyógyszer alkalmazása 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati készítmény első adagja előtt:; B) Legalább 14 nap telik el a vizsgálati gyógyszer abbahagyása és a GSK525762 beadása között; C) Bármely terápiával kapcsolatos toxicitásnak szintén 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie. Vegye figyelembe, hogy a vizsgálati gyógyszer olyan gyógyszer, amely nem rendelkezik jóváhagyott onkológiai javallattal; D) Kemoterápia, sugárterápia, daganatellenes antitest vagy célzott terápia vagy immunterápia a vizsgálati készítmény első adagja előtt 14 napon belül, nagy műtét 28 napon belül (vagy 42 napon belül a korábbi nitrozoureák vagy mitomicin C esetén). A prosztatarák antiandrogén (pl. bikalutamid) kezelését 4 héttel a beiratkozás előtt le kell állítani. A második vonalbeli hormonterápiákat, például az enzalutamidot, az abirateront vagy az orteronelt, a felvétel előtt 2 héttel le kell állítani. A prosztatarákban szenvedő betegeknek továbbra is luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistákat vagy antagonistákat kell szedniük. A prosztatarákos alanyok továbbra is alacsony dózisú prednizont vagy prednizolont kaphatnak (legfeljebb 10 mg/nap), és továbbra is jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Az antikoagulánsok (például warfarin, heparin) jelenlegi terápiás szintű alkalmazása a GSK525762 első adagját megelőző 7 napon belül. Kis dózisú (profilaktikus) kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett. Ezenkívül az INR-t a helyi intézményi gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell.
• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata, vagy ezek bármelyike ​​szükséges a vizsgálati gyógyszerekkel végzett kezelés során (részletek a protokollban lesznek elérhetők). Ez magában foglalja azon jelenlegi gyógyszerek kizárását, amelyekről ismert vagy feltételezhető, hogy QT-megnyúlással járnak. Ezen túlmenően, azok a személyek, akiknek QT-meghosszabbító gyógyszerre lehet szükségük a vizsgálat során, nem vehetők fel.
• Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek (pl. instabil vagy kompenzálatlan légúti, máj-, vese-, szívbetegség vagy klinikailag jelentős vérzéses epizódok) bizonyítéka. Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi (a fenti rosszindulatú kivételtől eltekintve), pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb olyan állapot, amely a vizsgálati alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását befolyásolhatja, a Vizsgáló véleménye szerint.
• Tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális vagy agyi áttétek vagy gerincvelő-kompresszió. MEGJEGYZÉS: Az ilyen állapotokkal korábban kezelt alanyok, akiknél több mint 1 hónapig stabil központi idegrendszeri betegségben szenvedtek (egymást követő képalkotó vizsgálatokkal igazolva), tünetmentesek és nem szedtek kortikoszteroidokat, vagy a vizsgálati nap előtt legalább 1 hónapig stabil dózisú kortikoszteroidot kaptak. 1 megengedett. Az agyi metasztázisok stabilitását képalkotó vizsgálattal kell igazolni. A gamma késsel kezelt alany a beavatkozás után 2 héttel beíratható, amíg nincs beavatkozás utáni komplikáció/stabil. Ezenkívül az enzimindukáló görcsoldó szert kezelt vagy éppen szedő alanyok is részt vehetnek a vizsgálatban.
• Szívelégtelenség, amelyet a következők bármelyike ​​bizonyít: A kórtörténetben vagy a jelenlegi „kezeletlen” klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák; Klinikailag jelentős vezetési rendellenességek vagy aritmiák, a Bundle Branch Block-os alanyok; szívritmus-szabályozó jelenléte; A jelenlegi >=II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint; A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát és a miokardiális infarktust), koszorúér-angioplasztika vagy stentelés az elmúlt 3 hónapban.
• Az alábbi EKG-leletek bármelyike: Kiindulási QTcF intervallum >=450 msec (msec); Minden klinikailag jelentős EKG-értékelést a helyszíni kardiológusnak felül kell vizsgálnia a vizsgálatba való belépés előtt.
• A GSK525762 egy benzodiazepinek osztályú molekula. Bármilyen súlyos ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció(k) a GSK525762-vel szemben, vagy a vizsgált gyógyszerhez kémiailag kapcsolódó gyógyszerekkel kapcsolatos sajátosság(ok).
• Hemoptysis > 1 teáskanál 24 óra alatt az elmúlt 28 napban.
• Jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés az elmúlt 6 hónapban. Aktív gyomor-bélrendszeri vérzésre utaló jelek kizárják az alanyt.
• Csak a Besylate részvizsgálat: nem tud vagy nem hajlandó enni az FDA által ajánlott, zsírban gazdag, magas kalóriatartalmú reggelit (két tojás vajban sült, két csík szalonna, 4 uncia [uncia]) hash burgonya és 8 uncia teljes tej) az ajánlott 30 percen belül.