Badanie mające na celu zbadanie bezpieczeństwa, farmakokinetyki, farmakodynamiki i aktywności klinicznej GSK525762 u pacjentów z rakiem linii środkowej NUT (NMC) i innymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 16 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
• Zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody. Jeśli uczestnik ma mniej niż 18 lat, wymagany będzie formularz Zgody i Formularz Zgody rodzica/opiekuna (zastępując „będziesz” słowem „wola Twojego dziecka”).
• Rozpoznanie jednego z poniższych: Tylko część 1: Rak linii środkowej NUT w oparciu o ektopową ekspresję białka NUT określoną metodą IHC i/lub wykrycie translokacji genu NUT metodą FISH. Osobnicy mogą być nieleczeni wcześniej lub mieć wcześniejszą terapię; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER-dodatni BC, CRPC, NSCLC i każdy inny guz lity, który został potwierdzony badaniami klinicznymi jako amplifikacja MYCN (zdefiniowana jako przyrost liczby kopii genu MYCN >=5). Pacjenci powinni mieć progresję nowotworu po otrzymaniu co najmniej jednej wcześniejszej standardowej/zatwierdzonej chemioterapii lub w przypadku braku zatwierdzonej terapii lub w przypadku odmowy standardowej terapii. Tylko część 2: Rak linii środkowej NUT zdiagnozowany przez Laboratorium Centralne. Pacjenci mogą być wcześniej nieleczeni lub mieć wcześniejszą terapię. SCLC, CRPC, TNBC i ER+BC.
• Pacjenci z guzami litymi, z wyjątkiem CRPC, muszą wykazywać mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST v1.1. UWAGA: Pacjenci z NMC, którzy nie spełniają kryteriów RECIST v1.1 dla choroby mierzalnej, ale mają chorobę dającą się ocenić, mogą zostać włączeni do badania po omówieniu z monitorem medycznym GSK.
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą mieć stopień CTCAE (wersja 4.0) <=stopień 1 (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej) w momencie przydzielania leczenia [NCI-CTCAE, 2009].
• Wynik stanu sprawności ECOG 0 lub 2 dla pacjentów z NMC; 0-1 dla pacjentów z innymi typami nowotworów.
• Prawidłowa funkcja narządów, jak następuje: Układ hematologiczny: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC), wartości laboratoryjne - >=1,5 X 10^9/L; Układ hematologiczny: Hemoglobina, wartości laboratoryjne - >=9,5 grama/dl (g/dl) (osobnicy, którzy wymagali transfuzji lub czynnika wzrostu muszą wykazywać stabilną hemoglobinę przez 7 dni na poziomie 9,5 g/g/dl); Układ hematologiczny: płytki krwi, wartości laboratoryjne - >=100 X 10^9/litr [L]); Układ hematologiczny: czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany i czas częściowej tromboplastyny, wartości laboratoryjne - <=1,5 X górna granica normy (GGN). Układ nerkowy: Kreatynina, wartości laboratoryjne - <=1,5 X ULN; lub Układ nerkowy: obliczony klirens kreatyniny [obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta], wartości laboratoryjne - >=50 mililitrów (ml)/minutę (min); lub Układ nerkowy: 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >=50 ml/min; Układ wątrobowy: bilirubina całkowita <=1,5 X GGN (bilirubina izolowana >1,5 X GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35% lub u pacjenta zdiagnozowano zespół Gilberta), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) >=2,5 x GGN. Układ serca: frakcja wyrzutowa, wartości laboratoryjne - >= dolna granica normy (DGN) na podstawie echokardiogramu (ECHO) (minimum 50%); Układ sercowy: Troponina (T), wartości laboratoryjne - <=ULN; Układ sercowy: potas, wartości laboratoryjne - >=DGN i <=GGN; Układ sercowy: Magnez, wartości laboratoryjne - >=LLN. Układ tarczycy: hormon tyreotropowy, wartości laboratoryjne >=DGN i <=GGN. Układ rozrodczy/hormonalny: testosteron <50 nanogramów (ng)/dL (tylko dla osobników z CRPC)
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli: nie jest w stanie zajść w ciążę, zdefiniowana jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) powyżej 40 mili jednostek międzynarodowych/ml i estradiolu poniżej 40 pg/ml (mniej niż 140 pmol/L) jest potwierdzeniem ]. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których stan menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem leczenia a pobraniem krwi miną co najmniej 2 do 4 tygodni; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji; w wieku rozrodczym i zgadza się stosować jedną z metod antykoncepcji (opisanych w protokole) przez odpowiedni okres czasu (określony na etykiecie produktu lub przez badacza) przed rozpoczęciem dawkowania, aby w wystarczającym stopniu zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę w tym punkt. Kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; ujemny wynik testu ciążowego z surowicy <=7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; Kobiety w okresie laktacji muszą przerwać karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku i muszą powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 5 okresów półtrwania GSK525762 lub co najmniej 28 dni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku .
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z określonych metod antykoncepcji. Ta metoda musi być stosowana od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do co najmniej 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku. Ponadto mężczyźni, których partnerki są w ciąży lub zaszli w ciążę podczas przyjmowania badanego leku, muszą nadal używać prezerwatyw przez 7 dni po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku.
• Szczegółowe kryteria kwalifikacyjne dla części 2 kohorty ekspansji CRPC: Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie gruczolakoraka gruczołu krokowego, kastracja chirurgiczna lub kastracja medyczna w sposób ciągły (przez >=8 tygodni przed badaniem wstępnym).
• Szczegółowe kryteria kwalifikacji do części 2 rozszerzonej kohorty CRPC: Przewlekła choroba z dowodami progresji choroby po standardowym leczeniu, w tym uprzednim leczeniu ukierunkowanym na androgeny/receptory androgenowe, w tym enzalutamidem i/lub abirateronem
• Szczegółowe kryteria kwalifikacyjne dla części 2 kohorty ekspansji CRPC: trwająca terapia deprywacji androgenów ze stężeniem testosteronu w surowicy <1,7 nanomola/l lub <50 ng/dl.
• Specyficzne kryteria kwalifikacji dla części 2 kohorty ekspansji CRPC: poziomy antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) >=2,0 ng/ml. Uwaga: Jeśli poziom PSA został uzyskany w ciągu 14 dni od badania przesiewowego, tego testu nie trzeba powtarzać, a wcześniej uzyskany wynik można wykorzystać do wartości przesiewowej.

Kryteria wyłączenia:

• Pierwotny nowotwór ośrodkowego układu nerwowego lub nowotwory związane z ludzkim wirusem niedoboru odporności lub przeszczep narządu miąższowego. Historia znanego wirusa HIV. Historia znanego antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatniego przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (potwierdzone przez RIBA).
• Stosowanie wcześniejszego leczenia zgodnie z definicją: A) Stosowanie badanego leku przeciwnowotworowego w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki badanych produktów:; B) Minimum 14 dni między zakończeniem podawania badanego leku a podaniem GSK525762; C) Wszelkie toksyczności związane z terapią również muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego. Należy pamiętać, że lek badany to lek bez zatwierdzonego wskazania onkologicznego; D) Chemioterapia, radioterapia, przeciwciała przeciwnowotworowe lub terapia celowana lub immunoterapia w ciągu 14 dni, poważna operacja w ciągu 28 dni (lub 42 dni w przypadku wcześniejszych nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed pierwszą dawką badanego produktu. Leczenie antyandrogenowe (np. bikalutamidem) raka prostaty należy przerwać na 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Terapie hormonalne drugiego rzutu, takie jak enzalutamid, abirateron lub orteronel, należy przerwać na 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego powinni pozostać na agonistach lub antagonistach hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego mogą również nadal przyjmować prednizon w małej dawce lub prednizolon (do 10 mg/dobę) i nadal kwalifikować się do tego badania.
• Bieżące stosowanie antykoagulantów (np. warfaryny, heparyny) w dawkach terapeutycznych w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki GSK525762. Dozwolona jest niska dawka (profilaktycznie) heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). Ponadto INR należy monitorować zgodnie z lokalnymi praktykami instytucjonalnymi.
• Bieżące stosowanie leku zabronionego lub konieczność stosowania któregokolwiek z tych leków podczas leczenia badanymi lekami (szczegóły będą dostępne w protokole). Obejmuje to wykluczenie obecnie stosowanych leków, o których wiadomo lub podejrzewa się, że są związane z wydłużeniem odstępu QT. Ponadto żaden pacjent, który może wymagać leczenia wydłużającego odstęp QT podczas badania, nie powinien być włączany do badania.
• Dowody na ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe (np. niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego, wątroby, nerek, serca lub klinicznie istotne epizody krwawień). Jakiekolwiek poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej medyczne (oprócz powyższego wyjątku dotyczącego nowotworów złośliwych), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które w opinii Badacza mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
• Objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy. UWAGA: Osoby wcześniej leczone z powodu tych stanów, które miały stabilną chorobę ośrodkowego układu nerwowego (potwierdzoną kolejnymi badaniami obrazowymi) przez ponad 1 miesiąc, są bezobjawowe i nie przyjmują kortykosteroidów lub przyjmują stabilną dawkę kortykosteroidów przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem. 1 są dozwolone. Stabilność przerzutów do mózgu musi być potwierdzona badaniami obrazowymi. Pacjent leczony gamma knife może zostać włączony 2 tygodnie po zabiegu, o ile nie występują powikłania/stabilność po zabiegu. Ponadto osoby leczone lub przyjmujące leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy mogą brać udział w badaniu.
• Nieprawidłowości serca, o których świadczy którykolwiek z poniższych objawów: Historia lub obecnie „nieleczone” klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu; Klinicznie istotne nieprawidłowości przewodzenia lub arytmie u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa; Obecność rozrusznika serca; Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca >=Klasy II, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA); Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Dowolny z następujących wyników EKG: Wyjściowy odstęp QTcF >=450 milisekund (ms); Wszelkie istotne klinicznie oceny EKG powinny zostać sprawdzone przez kardiologa ośrodka przed włączeniem do badania.
• GSK525762 to cząsteczka klasy benzodiazepin. Jakakolwiek znana poważna natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości na GSK525762 lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanym lekiem.
• Krwioplucie >1 łyżeczki w ciągu 24 godzin w ciągu ostatnich 28 dni.
• Historia poważnych krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Wszelkie dowody aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego wykluczają pacjenta.
• Tylko badanie podrzędne dotyczące besylanu: niezdolność lub niechęć do spożycia zalecanego przez FDA wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego śniadania (dwa jajka smażone na maśle, dwa paski bekonu, 4 uncje [oz]) ziemniaków z cebulą i 8 uncji pełnotłustego mleka) w zalecanych 30 minutach.