Studie ke zkoumání bezpečnosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a klinické aktivity GSK525762 u subjektů s NUT středním karcinomem (NMC) a jinými rakovinami

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena starší 16 let v době podpisu informovaného souhlasu.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu. Pokud je subjektu méně než 18 let, bude vyžadován formulář souhlasu a formulář souhlasu rodiče/zákonného zástupce (bude nutné nahradit „budete“ slovy „bude vaše dítě“).
• Diagnóza jednoho z následujících: Pouze část 1: Karcinom střední linie NUT na základě ektopické exprese proteinu NUT, jak je stanoveno pomocí IHC, a/nebo detekce translokace genu NUT podle stanovení FISH. Subjekty mohou být dosud neléčeny nebo měly předchozí terapii; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER pozitivní BC, CRPC, NSCLC a jakýkoli jiný solidní nádor, u kterého bylo klinickým testováním potvrzeno, že má MYCN amplifikaci (definováno jako nárůst počtu kopií genu MYCN >=5). Subjekty by měly mít progresi nádoru po absolvování alespoň jedné předchozí standardní/schválené chemoterapie, nebo tam, kde není schválená terapie, nebo kde je standardní terapie odmítnuta. Pouze část 2: NUT střední karcinom diagnostikovaný centrální laboratoří. Subjekty mohou být dosud neléčené nebo podstoupily předchozí terapii. SCLC, CRPC, TNBC a ER+BC.
• Subjekty se solidními nádory, s výjimkou CRPC, musí vykazovat měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1. POZNÁMKA: Subjekty s NMC, které nesplňují kritéria RECIST v1.1 pro měřitelné onemocnění, ale mají vyhodnotitelné onemocnění, lze zvážit pro zařazení po diskuzi s lékařským monitorem GSK.
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být CTCAE (verze 4.0) <= 1. stupně (kromě alopecie a periferní neuropatie) v době přidělení léčby [NCI-CTCAE, 2009].
• skóre ECOG Performance Status 0 nebo 2 pro subjekty s NMC; 0-1 pro subjekty s jinými typy nádorů.
• Adekvátní funkce orgánů následovně: Hematologický systém: Absolutní počet neutrofilů (ANC), laboratorní hodnoty - >=1,5 X 10^9/l; Hematologický systém: Hemoglobin, laboratorní hodnoty - >=9,5 gramů/decilitr (g/dl) (subjekty, které vyžadovaly transfuzi nebo růstový faktor, musí prokázat stabilní hemoglobin po dobu 7 dnů 9,5 g/g/dl); Hematologický systém: krevní destičky, laboratorní hodnoty - >=100 X 10^9/litr [L] ); Hematologický systém: Protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr a parciální tromboplastinový čas, laboratorní hodnoty - <=1,5 x horní hranice normálu (ULN). Renální systém: Kreatinin, laboratorní hodnoty - <=1,5 X ULN; nebo Renální systém: Vypočtená clearance kreatininu [vypočteno podle Cockcroft Gaultova vzorce], laboratorní hodnoty - >=50 mililitrů (ml)/minutu (min); nebo Renální systém: 24hodinová clearance kreatininu v moči >=50 ml/min; Jaterní systém: celkový bilirubin <=1,5 X ULN (izolovaný bilirubin >1,5 X ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionovaný a přímý bilirubin <35 % nebo má subjekt diagnózu Gilbertova syndromu), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) >=2,5 x ULN. Srdeční systém: Ejekční frakce, laboratorní hodnoty - >=spodní mez normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) (minimálně 50 %); Srdeční systém: Troponin (T), laboratorní hodnoty - <=ULN; Srdeční systém: Draslík, laboratorní hodnoty - >=LLN a <=ULN; Srdeční systém: Hořčík, laboratorní hodnoty - >=LLN. Štítná žláza: hormon stimulující štítnou žlázu, laboratorní hodnoty >=LLN a <=do ULN. Reprodukční/endokrinní systém: testosteron <50 nanogramů (ng)/dl (pouze pro pacienty s CRPC)
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Žena je způsobilá k účasti, pokud má: Neplodnost definovanou jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) vyšším než 40 mili mezinárodních jednotek/ml a estradiolem nižším než 40 pg/ml (méně než 140 pmol/l) ]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2 až 4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody; v plodném věku a souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce (popsaných v protokolu) po přiměřenou dobu (určenou na etiketě přípravku nebo zkoušejícím) před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění při tomto směřovat. Ženské subjekty musí souhlasit s používáním antikoncepce do 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku; Negativní těhotenský test v séru <=7 dní před první dávkou studovaného léku; Subjekty, které kojí, musí přerušit kojení před první dávkou studijní léčby a musí se zdržet kojení po celou dobu léčby a po dobu 5 poločasů GSK525762 nebo alespoň 28 dní (podle toho, co je delší) po poslední dávce studijní léčby .
• Muži musí souhlasit s použitím jedné ze specifikovaných metod antikoncepce. Tato metoda musí být použita od doby první dávky studovaného léčiva do alespoň 16 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva. Kromě toho muži, jejichž partnerky jsou těhotné nebo otěhotní během užívání studijního léku, musí pokračovat v používání kondomů po dobu 7 dnů po ukončení podávání studijních léků.
• Specifická kritéria způsobilosti pro část 2 expanzní kohorty CRPC: Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza adenokarcinomu prostaty, chirurgicky kastrovaný nebo kontinuálně lékařsky kastrovaný (>=8 týdnů před předběžným screeningem).
• Specifická kritéria způsobilosti pro kohortu expanze CRPC podle části 2: Přetrvávající onemocnění s důkazem progrese onemocnění po standardní léčbě (léčbách), včetně předchozí léčby terapií zaměřenou na androgenní/androgenní receptor, včetně enzalutamidu a/nebo abirateronu
• Specifická kritéria způsobilosti pro kohortu expanze CRPC 2. části: Pokračující androgenní deprivační terapie s hladinou testosteronu v séru <1,7 nanomolů/l nebo <50 ng/dl.
• Specifická kritéria způsobilosti pro kohortu expanze CRPC Část 2: Hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) >=2,0 ng/ml. Poznámka: Pokud byla hladina PSA získána do 14 dnů od screeningu, tento test není nutné opakovat a pro hodnotu screeningu lze použít dříve získaný výsledek.

Kritéria vyloučení:

• Primární malignita centrálního nervového systému nebo malignity související s virem lidské imunodeficience nebo transplantací pevných orgánů. Historie známého HIV. Anamnéza známého povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C (potvrzeno RIBA).
• Předchozí použití léčby, jak je definováno: A) Použití hodnoceného protirakovinného léku během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou hodnocených produktů:; B) Minimálně 14 dní mezi ukončením zkoušeného léčiva a podáním GSK525762; C) Jakákoli toxicita související s terapií musí také vymizet na stupeň 1 nebo nižší. Všimněte si, že hodnocený lék je definován jako lék bez schválené onkologické indikace; D) Chemoterapie, radioterapie, antineoplastická protilátka nebo cílená terapie nebo imunoterapie do 14 dnů, velký chirurgický zákrok do 28 dnů (nebo 42 dnů u předchozích nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před první dávkou hodnoceného přípravku. Antiandrogenní (např. bicalutamid) terapie rakoviny prostaty musí být ukončeny 4 týdny před zařazením. Hormonální terapie druhé linie, jako je enzalutamid, abirateron nebo orteronel, by měly být ukončeny 2 týdny před zařazením. Subjekty s rakovinou prostaty by měly zůstat na agonistech nebo antagonistech hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH). Subjekty s rakovinou prostaty mohou také zůstat na nízké dávce prednisonu nebo prednisolonu (až 10 mg/den) a stále jsou způsobilé pro tuto studii.
• Současné použití antikoagulancií (např. warfarinu, heparinu) v terapeutických hladinách během 7 dnů před první dávkou GSK525762. Je povolena nízká dávka (profylaktická) nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Kromě toho musí být INR monitorován v souladu s místní institucionální praxí.
• Současné užívání zakázaných léků nebo vyžaduje některý z těchto léků během léčby zkoumanými léky (podrobnosti budou k dispozici v protokolu). To zahrnuje vyloučení současných léků, o kterých je známo nebo je podezření, že jsou spojeny s prodloužením QT. Kromě toho by neměl být zařazen žádný subjekt, který může během studie vyžadovat léčbu prodlužující QT interval.
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, jaterní, ledvinové, srdeční onemocnění nebo klinicky významné krvácivé epizody). Jakákoli vážná a/nebo nestabilní již existující zdravotní (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie, podle názoru zkoušejícího.
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy. POZNÁMKA: Subjekty dříve léčené pro tyto stavy, které měly stabilní onemocnění centrálního nervového systému (ověřeno po sobě jdoucími zobrazovacími studiemi) po dobu > 1 měsíce, jsou asymptomatičtí a bez kortikosteroidů nebo jsou na stabilní dávce kortikosteroidů alespoň 1 měsíc před dnem studie 1 jsou povoleny. Stabilita mozkových metastáz musí být potvrzena zobrazením. Subjekt léčený gama nožem může být zařazen 2 týdny po zákroku, pokud nejsou žádné komplikace po zákroku/stabilní. Kromě toho mohou studovat subjekty léčené nebo aktuálně užívající antikonvulziva indukující enzymy.
• Srdeční abnormality prokázané kterýmkoli z následujících: anamnéza nebo současné „neléčené“ klinicky významné nekontrolované arytmie; Klinicky významné abnormality vedení nebo arytmie, subjekty s blokádou bundle Branch Block; Přítomnost kardiostimulátoru; Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >=II. třídy podle definice New York Heart Association (NYHA); Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu), koronární angioplastiky nebo stentování během posledních 3 měsíců.
• Kterýkoli z následujících nálezů EKG: Výchozí interval QTcF >=450 milisekund (ms); Jakékoli klinicky významné hodnocení EKG by měl před vstupem do studie zkontrolovat místní kardiolog.
• GSK525762 je molekula třídy benzodiazepinů. Jakákoli závažná známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce (reakce) na GSK525762 nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné zkoumanému léčivu.
• Hemoptýza >1 čajová lžička za 24 hodin za posledních 28 dní.
• Anamnéza velkého gastrointestinálního krvácení během posledních 6 měsíců. Jakýkoli důkaz aktivního gastrointestinálního krvácení vylučuje subjekt.
• Pouze podstudie Besylát: neschopný nebo neochotný jíst vysokotučnou a kalorickou snídani doporučovanou FDA (dvě vejce smažená na másle, dva proužky slaniny, 4 unce [oz]) hnědých brambor a 8 uncí plnotučného mléka) během doporučených 30 minut.