Une étude visant à étudier l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique du GSK525762 chez des sujets atteints de carcinome de la ligne médiane NUT (NMC) et d'autres cancers

Critère d'intégration:

• Homme ou femme de 16 ans ou plus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement. Si le sujet a moins de 18 ans, un formulaire d'assentiment et un formulaire de consentement parental/tuteur (en remplaçant "vous" par "votre enfant" seront requis).
• Diagnostic de l'un des éléments suivants : Partie 1 uniquement : Carcinome médian NUT basé sur l'expression ectopique de la protéine NUT, déterminée par IHC et/ou la détection de la translocation du gène NUT, déterminée par FISH. Les sujets peuvent être naïfs de traitement ou avoir déjà suivi un traitement ; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER positif BC, CRPC, NSCLC et toute autre tumeur solide qui a été confirmée par des tests cliniques comme étant amplifiée par MYCN (définie comme un gain de nombre de copies du gène MYCN >= 5). Les sujets doivent avoir une progression tumorale après avoir reçu au moins une chimiothérapie standard/approuvée antérieure, ou lorsqu'il n'y a pas de thérapie approuvée, ou lorsque la thérapie standard est refusée. Partie 2 uniquement : Carcinome médian NUT tel que diagnostiqué par le Laboratoire central. Les sujets peuvent être naïfs de traitement ou avoir déjà suivi un traitement. SCLC, CRPC, TNBC et ER+BC .
• Les sujets atteints de tumeurs solides, à l'exception du CRPC, doivent démontrer une maladie mesurable, selon RECIST v1.1. REMARQUE : Les sujets atteints de NMC qui ne répondent pas aux critères RECIST v1.1 pour une maladie mesurable, mais qui ont une maladie évaluable peuvent être considérés pour l'inscription après discussion avec le moniteur médical GSK.
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être CTCAE (Version 4.0) <=Grade 1 (sauf l'alopécie et la neuropathie périphérique) au moment de l'attribution du traitement [NCI-CTCAE, 2009].
• Score de statut de performance ECOG de 0 ou 2 pour les sujets avec NMC ; 0-1 pour les sujets avec d'autres types de tumeurs.
• Fonction organique adéquate comme suit : système hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC), valeurs de laboratoire - > = 1,5 x 10^9/L ; Système hématologique : hémoglobine, valeurs de laboratoire > = 9,5 grammes/décilitre (g/dL) (les sujets nécessitant une transfusion ou un facteur de croissance doivent démontrer une hémoglobine stable pendant 7 jours à 9,5 g/g/dL) ; Système hématologique : Plaquettes, Valeurs de laboratoire - >=100 X 10^9/Liter [L] ); Système hématologique : temps de prothrombine/rapport international normalisé et temps de thromboplastine partielle, valeurs de laboratoire – <= 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN). Système rénal : Créatinine, valeurs de laboratoire - <= 1,5 X LSN ; ou Système rénal : clairance de la créatinine calculée [calculée par la formule de Cockcroft Gault], valeurs de laboratoire - >= 50 millilitres (mL)/minute (min) ; ou Système rénal : clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures > 50 mL/min ; Système hépatique : bilirubine totale <= 1,5 X LSN (la bilirubine isolée > 1,5 X LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 % ou si le sujet a un diagnostic de syndrome de Gilbert), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) >=2,5 x LSN. Système cardiaque : Fraction d'éjection, valeurs de laboratoire - >= limite inférieure de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) (minimum de 50 % ); Système cardiaque : Troponine ( T), valeurs de laboratoire - <= LSN ; Système cardiaque : Potassium, valeurs de laboratoire - >=LLN et <=ULN ; Système cardiaque : Magnésium, valeurs de laboratoire - >=LLN. Système thyroïdien : hormone stimulant la thyroïde, valeurs de laboratoire > LLN et <= à ULN. Système reproducteur/endocrinien : testostérone < 50 nanogrammes (ng)/dL (uniquement pour les sujets atteints de CRPC)
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Une femme est éligible pour participer si elle a : le potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique défini comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang avec une concentration simultanée d'hormone folliculo-stimulante (FSH) supérieure à 40 milli unité internationale/mL et d'œstradiol inférieur à 40 pg/mL (moins de 140 pmol/L) est une confirmation ]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive ; Potentiel de procréation et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception (décrite dans le protocole) pendant une période de temps appropriée (telle que déterminée par l'étiquette du produit ou l'investigateur) avant le début du dosage afin de minimiser suffisamment le risque de grossesse à ce moment-là. indiquer. Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser une contraception jusqu'à 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; Test de grossesse sérique négatif <= 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude ; Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 5 demi-vies de GSK525762 ou au moins 28 jours (selon la plus longue des deux) après la dernière dose du traitement à l'étude .
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception spécifiées. Cette méthode doit être utilisée à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à au moins 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. De plus, les sujets masculins dont les partenaires sont ou deviennent enceintes pendant le traitement à l'étude doivent continuer à utiliser des préservatifs pendant 7 jours après l'arrêt des médicaments à l'étude.
• Critères d'éligibilité spécifiques pour la cohorte d'expansion du CRPC de la partie 2 : Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome de la prostate, castré chirurgicalement ou castré médicalement en continu (pendant >= 8 semaines avant le présélection).
• Critères d'éligibilité spécifiques pour la cohorte d'expansion du CPRC de la partie 2 : Maladie persistante avec preuve de progression de la maladie suite à un ou plusieurs traitements standard, y compris un traitement antérieur par un traitement dirigé contre les androgènes/récepteurs d'androgènes, y compris l'enzalutamide et/ou l'abiratérone
• Critères d'éligibilité spécifiques pour la cohorte d'expansion du CRPC de la partie 2 : thérapie de privation androgénique en cours avec un taux de testostérone sérique <1,7 nanomoles/L ou <50 ng/dL.
• Critères d'éligibilité spécifiques pour la cohorte d'expansion du CRPC de la partie 2 : taux d'antigène spécifique de la prostate (PSA) > 2,0 ng/mL. Remarque : Si le niveau de PSA a été obtenu dans les 14 jours suivant le dépistage, ce test n'a pas besoin d'être répété et le résultat obtenu précédemment peut être utilisé pour la valeur de dépistage.

Critère d'exclusion:

• Malignité primitive du système nerveux central ou tumeurs malignes liées au virus de l'immunodéficience humaine ou à une greffe d'organe solide. Antécédents de VIH connus. Antécédents connus d'antigène de surface de l'hépatite B ou d'anticorps anti-hépatite C positifs (confirmés par le RIBA).
• Utilisation de traitements antérieurs telle que définie : A) Utilisation d'un médicament anticancéreux expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose des produits expérimentaux : ; B) Un minimum de 14 jours entre l'arrêt du médicament expérimental et l'administration de GSK525762 ; C) Toute toxicité liée au traitement doit également être passée au grade 1 ou moins. Notez qu'un médicament expérimental est défini comme un médicament sans indication oncologique approuvée ; D) Chimiothérapie, radiothérapie, anticorps anti-néoplasique ou thérapie ciblée ou immunothérapie dans les 14 jours, intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours (ou 42 jours pour les nitrosourées ou la mitomycine C antérieures) avant la première dose du produit expérimental. Les thérapies anti-androgènes (par exemple, le bicalutamide) pour le cancer de la prostate doivent être arrêtées 4 semaines avant l'inscription. Les traitements hormonaux de deuxième ligne tels que l'enzalutamide, l'abiratérone ou l'ortéronel doivent être arrêtés 2 semaines avant l'inscription. Les sujets atteints d'un cancer de la prostate doivent continuer à prendre des agonistes ou des antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH). Les sujets atteints d'un cancer de la prostate peuvent également continuer à prendre de la prednisone ou de la prednisolone à faible dose (jusqu'à 10 mg/jour) et être toujours éligibles pour cette étude.
• Utilisation actuelle d'anticoagulants (par exemple, warfarine, héparine) à des niveaux thérapeutiques dans les 7 jours précédant la première dose de GSK525762. L'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose (prophylactique) est autorisée. De plus, l'INR doit être surveillé conformément aux pratiques institutionnelles locales.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant le traitement avec les médicaments expérimentaux (les détails seront disponibles dans le protocole). Cela inclut l'exclusion des médicaments actuels connus ou suspectés d'être associés à un allongement de l'intervalle QT. De plus, tout sujet susceptible d'avoir besoin d'un médicament allongeant l'intervalle QT pendant l'essai ne doit pas être inscrit.
• Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladies respiratoires, hépatiques, rénales, cardiaques instables ou non compensées ou épisodes hémorragiques cliniquement significatifs). Tout trouble médical préexistant grave et / ou instable (à l'exception de l'exception de malignité ci-dessus), trouble psychiatrique ou autre condition susceptible d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
• Métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière. REMARQUE : les sujets précédemment traités pour ces affections qui ont eu une maladie du système nerveux central stable (vérifiée par des études d'imagerie consécutives) pendant plus d'un mois, sont asymptomatiques et ne prennent pas de corticostéroïdes, ou reçoivent une dose stable de corticostéroïdes pendant au moins 1 mois avant le jour de l'étude 1 sont autorisés. La stabilité des métastases cérébrales doit être confirmée par imagerie. Le sujet traité avec un couteau gamma peut être inscrit 2 semaines après la procédure tant qu'il n'y a pas de complications post-procédure/stable. De plus, les sujets traités ou prenant actuellement un anticonvulsivant inducteur enzymatique sont autorisés à participer à l'étude.
• Anomalies cardiaques mises en évidence par l'un des éléments suivants : Antécédents ou arythmies non contrôlées cliniquement significatives « non traitées » actuelles ; Anomalies de conduction ou arythmies cliniquement significatives, sujets avec bloc de branche ; Présence d'un stimulateur cardiaque ; Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA); Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable et infarctus du myocarde), angioplastie coronarienne ou pose de stent au cours des 3 derniers mois.
• L'un des résultats ECG suivants : Intervalle QTcF de base > = 450 ms ; Toute évaluation ECG cliniquement significative doit être examinée par le cardiologue du site avant l'entrée à l'étude.
• GSK525762 est une molécule de la classe des benzodiazépines. Toute réaction d'hypersensibilité grave connue, immédiate ou retardée, au GSK525762 ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au médicament expérimental.
• Hémoptysie > 1 cuillère à café en 24 heures au cours des 28 derniers jours.
• Antécédents de saignements gastro-intestinaux majeurs au cours des 6 derniers mois. Toute preuve d'hémorragie gastro-intestinale active exclut le sujet.
• Sous-étude sur le bésylate uniquement : incapable ou refus de manger le petit-déjeuner riche en graisses et en calories recommandé par la FDA (deux œufs frits dans du beurre, deux tranches de bacon, 4 onces [oz]) de pommes de terre rissolées et 8 oz de lait entier) dans les 30 minutes recommandées.