Un estudio para investigar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad clínica de GSK525762 en sujetos con carcinoma de línea media NUT (NMC) y otros tipos de cáncer

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer de 16 años o más, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento. Si el sujeto tiene menos de 18 años, se requerirá un formulario de consentimiento y un formulario de consentimiento de los padres/tutores (reemplazando "usted" por "su hijo" será necesario).
• Diagnóstico de uno de los siguientes: Parte 1 únicamente: Carcinoma de línea media NUT basado en la expresión ectópica de la proteína NUT según lo determinado por IHC y/o detección de la translocación del gen NUT según lo determinado por FISH. Los sujetos pueden no haber recibido tratamiento previo o haber recibido una terapia previa; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER positivo BC, CRPC, NSCLC y cualquier otro tumor sólido que se haya confirmado mediante pruebas clínicas que tiene amplificación de MYCN (definido como una ganancia en el número de copias del gen MYCN de >=5). Los sujetos deben tener progresión del tumor después de recibir al menos una quimioterapia estándar/aprobada previa, o cuando no haya una terapia aprobada, o cuando se rechace la terapia estándar. Parte 2 únicamente: NUT Carcinoma de línea media según lo diagnosticado por el Laboratorio central. Los sujetos pueden no haber recibido tratamiento previo o haber recibido una terapia previa. SCLC, CRPC, TNBC y ER+BC.
• Los sujetos con tumores sólidos, con la excepción de CRPC, deben demostrar una enfermedad medible, según RECIST v1.1. NOTA: Los sujetos con NMC que no cumplan con los criterios RECIST v1.1 para enfermedad medible, pero que tengan enfermedad evaluable, pueden ser considerados para la inscripción después de discutirlo con el monitor médico de GSK.
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser CTCAE (Versión 4.0) <= Grado 1 (excepto alopecia y neuropatía periférica) en el momento de la asignación del tratamiento [NCI-CTCAE, 2009].
• Puntuación de estado funcional ECOG de 0 o 2 para sujetos con NMC; 0-1 para sujetos con otros tipos de tumores.
• Función adecuada de los órganos de la siguiente manera: Sistema hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (RAN), valores de laboratorio: >=1,5 X 10^9/L; Sistema hematológico: Hemoglobina, Valores de laboratorio - >=9.5 gramos/decilitro (g/dL) (sujetos que requirieron transfusión o factor de crecimiento necesitan demostrar hemoglobina estable por 7 días de 9.5 g/ g/dL); Sistema hematológico: Plaquetas, Valores de laboratorio - >=100 X 10^9/Litro [L]); Sistema hematológico: tiempo de protrombina/índice normalizado internacional y tiempo de tromboplastina parcial, valores de laboratorio: <= 1,5 X límite superior normal (LSN). Sistema renal: Creatinina, valores de laboratorio - <=1.5 X LSN; o Sistema renal: Aclaramiento de creatinina calculado [calculado mediante la fórmula de Cockcroft Gault], valores de laboratorio - >=50 mililitros (mL)/minuto (min); o Sistema renal: aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >=50 ml/min; Sistema hepático: bilirrubina total <=1,5 X ULN (la bilirrubina aislada >1,5 X ULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35 % o si el sujeto tiene un diagnóstico de síndrome de Gilbert), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) >=2,5 x LSN. Sistema cardíaco: Fracción de eyección, valores de laboratorio - >=límite inferior de la normalidad (LLN) por Ecocardiograma (ECHO) (mínimo del 50%); Sistema cardíaco: Troponina (T), valores de laboratorio - <=ULN; Sistema cardíaco: Potasio, valores de laboratorio - >=LLN y <=LSN; Sistema cardíaco: Magnesio, valores de laboratorio - >=LLN. Sistema tiroideo: hormona estimulante de la tiroides, valores de laboratorio >=LLN y <=hasta ULN. Sistema reproductivo/endocrino: testosterona <50 nanogramos (ng)/dL (solo para sujetos con CRPC)
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si es de: Potencia no fértil definida como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea superior a 40 miliunidades internacionales/mL y estradiol inferior a 40 pg/mL (menos de 140 pmol/L) es confirmatoria ]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos de 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo; Capacidad fértil y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos (descritos en el protocolo) durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. punto. Las mujeres deben aceptar usar métodos anticonceptivos hasta 7 meses después de la última dosis del medicamento del estudio; Prueba de embarazo en suero negativa <= 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio; Las mujeres que estén amamantando deben dejar de amamantar antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y deben abstenerse de amamantar durante el período de tratamiento y durante 5 semividas de GSK525762 o al menos 28 días (lo que sea más largo) después de la última dosis del tratamiento del estudio. .
• Los sujetos masculinos deben estar de acuerdo en usar uno de los métodos anticonceptivos especificados. Este método debe usarse desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta por lo menos 16 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. Además, los sujetos masculinos cuyas parejas estén o queden embarazadas mientras toman la medicación del estudio deben continuar usando condones durante 7 días después de suspender la medicación del estudio.
• Criterios de elegibilidad específicos para la cohorte de expansión de CRPC de la Parte 2: Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma de próstata, castrado quirúrgicamente o castrado médicamente de forma continua (durante >= 8 semanas antes de la preselección).
• Criterios de elegibilidad específicos para la cohorte de expansión de CRPC de la Parte 2: enfermedad persistente con evidencia de progresión de la enfermedad después de la(s) terapia(s) estándar, incluido el tratamiento previo con terapia dirigida por andrógenos/receptores de andrógenos, que incluye enzalutamida y/o abiraterona
• Criterios de elegibilidad específicos para la cohorte de expansión de CRPC de la Parte 2: Terapia de privación de andrógenos en curso con un nivel de testosterona sérica <1.7 nanomoles/L o <50 ng/dL.
• Criterios de elegibilidad específicos para la cohorte de expansión de CRPC de la Parte 2: niveles de antígeno prostático específico (PSA) >=2,0 ng/mL. Nota: Si el nivel de PSA se ha obtenido dentro de los 14 días posteriores a la selección, no es necesario repetir esta prueba y el resultado obtenido anteriormente se puede usar para el valor de la selección.

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central o neoplasias malignas relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humana o trasplante de órganos sólidos. Historial de VIH conocido. Antecedentes de antígeno de superficie de hepatitis B conocido o anticuerpo de hepatitis C positivo (confirmado por RIBA).
• Uso de tratamientos previos como se define: A) Uso de un medicamento contra el cáncer en investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de los productos en investigación:; B) Un mínimo de 14 días entre la finalización del fármaco en investigación y la administración de GSK525762; C) Cualquier toxicidad relacionada con la terapia también debe haberse resuelto a Grado 1 o menos. Tenga en cuenta que un fármaco en investigación se define como un fármaco sin una indicación oncológica aprobada; D) Quimioterapia, radioterapia, anticuerpos antineoplásicos o terapia dirigida o inmunoterapia dentro de los 14 días, cirugía mayor dentro de los 28 días (o 42 días para nitrosoureas o mitomicina C anteriores) antes de la primera dosis del producto en investigación. Las terapias antiandrogénicas (p. ej., bicalutamida) para el cáncer de próstata deben suspenderse 4 semanas antes de la inscripción. Las terapias hormonales de segunda línea, como enzalutamida, abiraterona u orteronel, deben suspenderse 2 semanas antes de la inscripción. Los sujetos con cáncer de próstata deben seguir recibiendo agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH). Los sujetos con cáncer de próstata también pueden seguir recibiendo prednisona o prednisolona en dosis bajas (hasta 10 mg/día) y seguir siendo elegibles para este estudio.
• Uso actual de anticoagulantes (p. ej., warfarina, heparina) a niveles terapéuticos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de GSK525762. Se permite la heparina de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas (profilácticas). Además, el INR debe ser monitoreado de acuerdo con las prácticas institucionales locales.
• Uso actual de un medicamento prohibido o requiere alguno de estos medicamentos durante el tratamiento con los medicamentos en investigación (los detalles estarán disponibles en el protocolo). Esto incluye excluir los medicamentos actuales que se sabe o se sospecha que están asociados con la prolongación del intervalo QT. Además, no se debe inscribir a ningún sujeto que pueda necesitar un medicamento que prolongue el intervalo QT durante el ensayo.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (por ejemplo, enfermedades respiratorias, hepáticas, renales o cardíacas inestables o no compensadas, o episodios de sangrado clínicamente significativos). Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de malignidad anterior), trastorno psiquiátrico u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, en opinión del investigador.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal. NOTA: Sujetos tratados previamente por estas afecciones que hayan tenido una enfermedad del sistema nervioso central estable (verificada con estudios de imágenes consecutivos) durante > 1 mes, estén asintomáticos y sin corticosteroides, o reciban una dosis estable de corticosteroides durante al menos 1 mes antes del día del estudio 1 están permitidos. La estabilidad de las metástasis cerebrales debe confirmarse con imágenes. El sujeto tratado con bisturí de rayos gamma puede inscribirse 2 semanas después del procedimiento siempre que no haya complicaciones posprocedimiento/estables. Además, los sujetos tratados o que actualmente toman anticonvulsivos inductores de enzimas pueden participar en el estudio.
• Anomalías cardíacas evidenciadas por cualquiera de los siguientes: Antecedentes o arritmias no controladas clínicamente significativas "no tratadas" actuales; Alteraciones de la conducción o arritmias clínicamente significativas, sujetos con bloqueo de rama del haz; Presencia de marcapasos cardíaco; Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= Clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA); Antecedentes de síndromes coronarios agudos (que incluyen angina inestable e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 3 meses.
• Cualquiera de los siguientes hallazgos del ECG: Intervalo QTcF inicial >=450 milisegundos (mseg); Cualquier evaluación de ECG clínicamente significativa debe ser revisada por el cardiólogo del sitio antes de ingresar al estudio.
• GSK525762 es una molécula de clase de benzodiazepina. Cualquier reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada grave conocida a GSK525762 o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco en investigación.
• Hemoptisis >1 cucharadita en 24 horas en los últimos 28 días.
• Antecedentes de hemorragia digestiva mayor en los últimos 6 meses. Cualquier evidencia de sangrado gastrointestinal activo excluye al sujeto.
• Solo en el subestudio de besilato: no pueden o no quieren comer el desayuno rico en grasas y calorías recomendado por la FDA (dos huevos fritos en mantequilla, dos tiras de tocino, 4 onzas [oz]) de papas hash brown y 8 onzas de leche entera) dentro de los 30 minutos recomendados.