Uno studio per indagare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività clinica di GSK525762 in soggetti con carcinoma della linea mediana NUT (NMC) e altri tumori

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina di età pari o superiore a 16 anni, al momento della firma del consenso informato.
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso. Se il soggetto ha meno di 18 anni, sarà necessario un modulo di consenso e un modulo di consenso del genitore/tutore (sostituendo "voi" con "vostro figlio").
• Diagnosi di uno dei seguenti: Solo parte 1: carcinoma della linea mediana NUT basato sull'espressione ectopica della proteina NUT determinata mediante IHC e/o rilevamento della traslocazione del gene NUT determinata mediante FISH. I soggetti possono essere naïve al trattamento o aver ricevuto una terapia precedente; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER positivo BC, CRPC, NSCLC e qualsiasi altro tumore solido che è stato confermato da test clinici come MYCN amplificato (definito come un aumento del numero di copie del gene MYCN >=5). I soggetti devono avere una progressione del tumore dopo aver ricevuto almeno una precedente chemioterapia standard/approvata, o dove non esiste una terapia approvata, o dove la terapia standard viene rifiutata. Solo parte 2: Carcinoma della linea mediana NUT come diagnosticato dal Laboratorio Centrale. I soggetti possono essere naïve al trattamento o aver ricevuto una terapia precedente. SCLC, CRPC, TNBC e ER+BC.
• I soggetti con tumori solidi, ad eccezione di CRPC, devono dimostrare una malattia misurabile, secondo RECIST v1.1. NOTA: i soggetti con NMC che non soddisfano i criteri RECIST v1.1 per la malattia misurabile, ma hanno una malattia valutabile, possono essere presi in considerazione per l'arruolamento dopo aver discusso con il monitor medico GSK.
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere CTCAE (versione 4.0) <= Grado 1 (eccetto alopecia e neuropatia periferica) al momento dell'assegnazione del trattamento [NCI-CTCAE, 2009].
• Punteggio ECOG Performance Status di 0 o 2 per i soggetti con NMC; 0-1 per soggetti con altri tipi di tumore.
• Adeguata funzionalità degli organi come segue: Sistema ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC), valori di laboratorio - >=1,5 X 10^9/L; Sistema ematologico: Emoglobina, valori di laboratorio - >=9,5 grammi/decilitro (g/dL) (i soggetti che hanno richiesto trasfusioni o fattore di crescita devono dimostrare un'emoglobina stabile per 7 giorni di 9,5 g/g/dL); Sistema ematologico: Piastrine, Valori di laboratorio - >=100 X 10^9/Litro [L] ); Sistema ematologico: tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale e tempo di tromboplastina parziale, valori di laboratorio - <=1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). Sistema renale: Creatinina, valori di laboratorio - <=1,5 X ULN; o Sistema renale: clearance della creatinina calcolata [calcolata con la formula di Cockcroft Gault], valori di laboratorio - >=50 millilitri (mL)/minuto (min); o Sistema renale: clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore>=50 ml/min; Sistema epatico: bilirubina totale <=1,5 X ULN (bilirubina isolata >1,5 X ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35% o il soggetto ha una diagnosi di sindrome di Gilbert), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) >=2,5 x ULN. Sistema cardiaco: Frazione di eiezione, valori di laboratorio - >=limite inferiore della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) (minimo 50%); Sistema cardiaco: Troponina (T), valori di laboratorio - <=ULN; Sistema cardiaco: Potassio, valori di laboratorio - >=LLN e <=ULN; Sistema cardiaco: Magnesio, valori di laboratorio - >=LLN. Sistema tiroideo: ormone stimolante la tiroide, valori di laboratorio >=LLN e <=to ULN. Sistema riproduttivo/endocrino: testosterone <50 nanogrammi (ng)/dL (solo per soggetti con CRPC)
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di: Potenziale non fertile definito come femmine in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo superiore a 40 milli unità internazionali/mL ed estradiolo inferiore a 40 pg/mL (meno di 140 pmol/L) è confermativo ]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato postmenopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, tra l'interruzione della terapia e il prelievo di sangue devono trascorrere almeno 2-4 settimane; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo; Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi (descritti nel protocollo) per un periodo di tempo appropriato (come determinato dall'etichetta del prodotto o dallo sperimentatore) prima dell'inizio della somministrazione per ridurre sufficientemente il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; Test di gravidanza su siero negativo <= 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 5 emivite di GSK525762 o almeno 28 giorni (qualunque sia il più lungo) dopo l'ultima dose del trattamento in studio .
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare uno dei metodi di contraccezione specificati. Questo metodo deve essere utilizzato dal momento della prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Inoltre, i soggetti di sesso maschile le cui partner sono o diventano incinte durante il trattamento con i farmaci in studio devono continuare a utilizzare i preservativi per 7 giorni dopo l'interruzione dei farmaci in studio.
• Criteri di ammissibilità specifici per la coorte di espansione del CRPC Parte 2: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma prostatico, castrazione chirurgica o castrazione medica continua (per >=8 settimane prima del pre-screening).
• Criteri di ammissibilità specifici per la coorte di espansione del CRPC Parte 2: Malattia persistente con evidenza di progressione della malattia dopo la/e terapia/e standard compreso/i trattamento precedente con androgeni/terapia diretta al recettore degli androgeni, inclusi enzalutamide e/o abiraterone
• Criteri di ammissibilità specifici per la coorte di espansione CRPC Parte 2: Terapia di deprivazione androgenica in corso con un livello sierico di testosterone <1,7 nanomoli/L o <50 ng/dL.
• Criteri di ammissibilità specifici per la coorte di espansione CRPC Parte 2: livelli di antigene prostatico specifico (PSA) >=2,0 ng/mL. Nota: se il livello di PSA è stato ottenuto entro 14 giorni dallo screening, non è necessario ripetere questo test e il risultato precedentemente ottenuto può essere utilizzato per il valore di screening.

Criteri di esclusione:

• Malignità primaria del sistema nervoso centrale o malignità correlate al virus dell'immunodeficienza umana o al trapianto di organi solidi. Storia di HIV noto. Anamnesi di antigene di superficie dell'epatite B noto o anticorpo dell'epatite C positivo (confermato da RIBA).
• Utilizzo di trattamenti precedenti come definito: A) Uso di un farmaco antitumorale sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose dei prodotti sperimentali:; B) Un minimo di 14 giorni tra la cessazione del farmaco sperimentale e la somministrazione di GSK525762; C) Anche eventuali tossicità correlate alla terapia devono essersi risolte al Grado 1 o inferiore. Si noti che un farmaco sperimentale è definito come un farmaco senza un'indicazione oncologica approvata; D) Chemioterapia, radioterapia, anticorpi antineoplastici o terapia mirata o immunoterapia entro 14 giorni, intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni (o 42 giorni per precedenti nitrosouree o mitomicina C) prima della prima dose del prodotto sperimentale. Le terapie antiandrogeniche (ad es. bicalutamide) per il cancro alla prostata devono essere interrotte 4 settimane prima dell'arruolamento. Le terapie ormonali di seconda linea come enzalutamide, abiraterone o orteronel devono essere interrotte 2 settimane prima dell'arruolamento. I soggetti con cancro alla prostata devono continuare ad assumere agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH). I soggetti con cancro alla prostata possono anche rimanere in prednisone a basso dosaggio o prednisolone (fino a 10 mg/giorno) ed essere ancora ammissibili a questo studio.
• Uso corrente di anticoagulanti (ad esempio warfarin, eparina) a livelli terapeutici entro 7 giorni prima della prima dose di GSK525762. È consentita l'eparina a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio (profilattica). Inoltre, l'INR deve essere monitorato in conformità con le pratiche istituzionali locali.
• Uso corrente di un farmaco proibito o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con i farmaci sperimentali (i dettagli saranno disponibili nel protocollo). Ciò include l'esclusione di farmaci attuali noti o sospettati di essere associati al prolungamento dell'intervallo QT. Inoltre, qualsiasi soggetto che possa richiedere un farmaco per il prolungamento dell'intervallo QT durante il processo non dovrebbe essere arruolato.
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali, cardiache instabili o non compensate o episodi di sanguinamento clinicamente significativi). Qualsiasi disturbo medico preesistente grave e/o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, ottenendo il consenso informato o la conformità alle procedure dello studio, a parere dello Sperimentatore.
• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale. NOTA: Soggetti precedentemente trattati per queste condizioni che hanno avuto una malattia del sistema nervoso centrale stabile (verificata con studi di imaging consecutivi) per> 1 mese, sono asintomatici e senza corticosteroidi o sono in dose stabile di corticosteroidi per almeno 1 mese prima del giorno dello studio 1 sono consentiti. La stabilità delle metastasi cerebrali deve essere confermata con l'imaging. Il soggetto trattato con gamma knife può essere arruolato 2 settimane dopo la procedura purché non vi siano complicanze post-procedura/stabili. Inoltre, i soggetti trattati o attualmente in trattamento con anticonvulsivanti induttori enzimatici sono ammessi allo studio.
• Anomalie cardiache come evidenziato da uno qualsiasi dei seguenti: Storia o aritmie incontrollate clinicamente significative "non trattate" in corso; Anomalie o aritmie di conduzione clinicamente significative, soggetti con blocco di branca; Presenza di pacemaker cardiaco; Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >=Classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA); Storia di sindromi coronariche acute (inclusi angina instabile e infarto del miocardio), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 3 mesi.
• Uno qualsiasi dei seguenti reperti ECG: Intervallo QTcF basale >=450 millisecondi (msec); Eventuali valutazioni ECG clinicamente significative devono essere riviste dal cardiologo del sito prima dell'ingresso nello studio.
• GSK525762 è una molecola della classe delle benzodiazepine. Qualsiasi grave reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata a GSK525762 o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati al farmaco sperimentale.
• Emottisi > 1 cucchiaino in 24 ore negli ultimi 28 giorni.
• Storia di sanguinamento gastrointestinale maggiore negli ultimi 6 mesi. Qualsiasi evidenza di emorragia gastrointestinale attiva esclude il soggetto.
• Solo studio secondario Besylate: incapace o non disposto a mangiare la colazione ipercalorica ad alto contenuto di grassi raccomandata dalla FDA (due uova fritte nel burro, due strisce di pancetta, 4 once [oz]) di patate fritte e 8 once di latte intero) entro i 30 minuti consigliati.