En studie för att undersöka säkerheten, farmakokinetiken, farmakodynamiken och den kliniska aktiviteten hos GSK525762 hos patienter med NUT Midline Carcinoma (NMC) och andra cancerformer

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna 16 år eller äldre, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret. Om försökspersonen är mindre än 18 år gammal krävs ett samtyckesformulär och ett samtyckesformulär för föräldrar/vårdnadshavare (som ersätter "du kommer" med "ditt barn kommer att krävas).
• Diagnos av något av följande: Endast del 1: NUT-mittlinjekarcinom baserat på ektopiskt uttryck av NUT-protein, bestämt av IHC och/eller detektion av NUT-gentranslokation, bestämt av FISH. Patienter kan vara behandlingsnaiva eller ha haft tidigare terapi; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER-positiv BC, CRPC, NSCLC och alla andra solida tumörer som har bekräftats genom kliniska tester att vara MYCN-amplifierad (definierad som en MYCN-genkopiatalökning på >=5). Försökspersoner bör ha tumörprogression efter att ha fått minst en tidigare standard/godkänd kemoterapi, eller där det inte finns någon godkänd behandling, eller där standardterapi avvisas. Endast del 2: NUT Midline Carcinoma som diagnostiserats av Central Laboratory. Patienter kan vara behandlingsnaiva eller ha haft tidigare terapi. SCLC, CRPC, TNBC och ER+BC.
• Försökspersoner med solida tumörer, med undantag för CRPC, måste uppvisa mätbar sjukdom, enligt RECIST v1.1. OBS: Försökspersoner med NMC som inte uppfyller RECIST v1.1-kriterierna för mätbar sjukdom, men som har utvärderbar sjukdom kan övervägas för inskrivning efter diskussion med GSK:s medicinska monitor.
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara CTCAE (version 4.0) <=Grad 1 (förutom alopeci och perifer neuropati) vid tidpunkten för behandlingstilldelningen [NCI-CTCAE, 2009].
• ECOG Performance Status-poäng på 0 eller 2 för ämnen med NMC; 0-1 för försökspersoner med andra tumörtyper.
• Tillräcklig organfunktion enligt följande: Hematologiskt system: Absolut antal neutrofiler (ANC), laboratorievärden - >=1,5 X 10^9/L; Hematologiskt system: Hemoglobin, laboratorievärden - >=9,5 gram/deciliter (g/dL) (försökspersoner som krävde transfusion eller tillväxtfaktor måste uppvisa stabilt hemoglobin i 7 dagar på 9,5 g/g/dL); Hematologiskt system: Trombocyter, laboratorievärden - >=100 X 10^9/liter [L] ); Hematologiskt system: Protrombintid/Internationellt normaliserat förhållande och partiell tromboplastintid, Lab-värden - <=1,5 X övre normalgräns (ULN). Njursystem: Kreatinin, labbvärden - <=1,5 X ULN; eller njursystemet: Beräknat kreatininclearance [beräknat med Cockcroft Gaults formel], labbvärden - >=50 milliliter (ml)/minut (min); eller njursystemet: 24-timmars urinkreatininclearance>=50 ml/min; Leversystem: totalt bilirubin <=1,5 X ULN (isolerat bilirubin >1,5 X ULN är acceptabelt om bilirubin är fraktionerat och direkt bilirubin <35 % eller patienten har diagnosen Gilberts syndrom), alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (AST) >=2,5 x ULN. Hjärtsystemet: Ejektionsfraktion, labbvärden - >=undre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO) (minst 50%); Hjärtsystemet: Troponin (T), labbvärden - <=ULN; Hjärtsystemet: Kalium, labbvärden - >=LLN och <=ULN; Hjärtsystemet: Magnesium, labbvärden - >=LLN. Sköldkörtelsystemet: sköldkörtelstimulerande hormon, labbvärden >=LLN och <=till ULN. Reproduktions-/endokrina system: testosteron <50 nanogram (ng)/dL (endast för individ med CRPC)
• Kan svälja och behålla oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon har: Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) större än 40 milli internationella enheter/ml och östradiol mindre än 40 pg/ml (mindre än 140 pmol/L) bekräftande ]. Kvinnor som står på hormonbehandling (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2 till 4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod; Fertila potential och samtycker till att använda en av preventivmetoderna (beskrivna i protokollet) under en lämplig tidsperiod (som bestäms av produktetiketten eller utredaren) innan doseringen påbörjas för att tillräckligt minimera risken för graviditet. punkt. Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel fram till 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; Negativt serumgraviditetstest <=7 dagar före första studieläkemedelsdosen; Kvinnliga försökspersoner som ammar måste avbryta amningen före den första dosen av studiebehandlingen och måste avstå från amning under hela behandlingsperioden och under 5 halveringstider av GSK525762 eller minst 28 dagar (beroende på vilket som är längre) efter den sista dosen av studiebehandlingen .
• Manliga försökspersoner måste gå med på att använda en av de angivna preventivmetoderna. Denna metod måste användas från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin till minst 16 veckor efter den sista dosen av studiemedicin. Dessutom måste manliga försökspersoner vars partner är eller blir gravida under studiemedicineringen fortsätta att använda kondom i 7 dagar efter att de avslutat studiemedicineringen.
• Specifika behörighetskriterier för del 2 CRPC expansionskohort: Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av prostataadenokarcinom, kirurgiskt kastrerat eller kontinuerligt medicinskt kastrerat (i >=8 veckor före förscreening).
• Specifika behörighetskriterier för del 2 CRPC-expansionskohort: Ihållande sjukdom med tecken på sjukdomsprogression efter standardterapi(er) inklusive tidigare behandling med androgen/androgenreceptorriktad terapi, inklusive enzalutamid och/eller abirateron
• Specifika behörighetskriterier för del 2 CRPC-expansionskohort: Pågående androgendeprivationsterapi med en serumtestosteronnivå <1,7 nanomol/L eller <50 ng/dL.
• Specifika behörighetskriterier för del 2 CRPC-expansionskohort: Prostataspecifika antigennivåer (PSA) >=2,0 ng/ml. Obs: Om PSA-nivån har erhållits inom 14 dagar efter screening, behöver detta test inte upprepas och det tidigare erhållna resultatet kan användas för screeningvärdet.

Exklusions kriterier:

• Primär malignitet i centrala nervsystemet eller malignitet relaterade till humant immunbristvirus eller solid organtransplantation. Historik om känd HIV. Historik med känt Hepatit B-ytantigen eller positiv Hepatit C-antikropp (bekräftad av RIBA).
• Användning av tidigare behandlingar enligt definition: A) Användning av ett prövningsläkemedel mot cancer inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av prövningsprodukterna:; B) Minst 14 dagar mellan avslutande av prövningsläkemedlet och administrering av GSK525762; C) Eventuella terapirelaterade toxiciteter måste också ha försvunnit till grad 1 eller lägre. Observera att ett prövningsläkemedel definieras som ett läkemedel utan godkänd onkologisk indikation; D) Kemoterapi, strålbehandling, antineoplastisk antikropp eller riktad terapi eller immunterapi inom 14 dagar, större operation inom 28 dagar (eller 42 dagar för tidigare nitrosoureas eller mitomycin C) före den första dosen av prövningsprodukten. Antiandrogen (t.ex. bikalutamid) behandlingar för prostatacancer måste avbrytas 4 veckor före inskrivning. Andra linjens hormonbehandlingar såsom enzalutamid, abirateron eller orteronel bör avbrytas 2 veckor före inskrivning. Försökspersoner med prostatacancer bör förbli på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonister eller antagonister. Försökspersoner med prostatacancer kan också stanna kvar på lågdos prednison eller prednisolon (upp till 10 mg/dag) och fortfarande vara berättigade till denna studie.
• Aktuell användning av antikoagulantia (t.ex. warfarin, heparin) vid terapeutiska nivåer inom 7 dagar före den första dosen av GSK525762. Lågdos (profylaktiskt) lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtet. Dessutom måste INR övervakas i enlighet med lokala institutionella praxis.
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel eller kräver någon av dessa mediciner under behandling med prövningsläkemedlen (detaljer kommer att finnas i protokollet). Detta inkluderar att utesluta nuvarande mediciner som är kända eller misstänks vara associerade med QT-förlängning. Dessutom bör alla försökspersoner som kan behöva en QT-förlängande medicin under prövning inte registreras.
• Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. instabila eller okompenserade andnings-, lever-, njur-, hjärtsjukdomar eller kliniskt signifikanta blödningsepisoder). All allvarlig och/eller instabil redan existerande medicinsk (bortsett från undantaget malignitet ovan), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna, enligt utredarens åsikt.
• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. OBSERVERA: Försökspersoner som tidigare behandlats för dessa tillstånd och som har haft stabil sjukdom i centrala nervsystemet (verifierad med på varandra följande bildstudier) i >1 månad, är asymtomatiska och har inte kortikosteroider eller är på stabil dos av kortikosteroider i minst 1 månad före studiedagen 1 är tillåtna. Stabiliteten av hjärnmetastaser måste bekräftas med bildbehandling. Försöksperson som behandlats med gammakniv kan skrivas in 2 veckor efter ingreppet så länge det inte finns några komplikationer/stabila efter ingreppet. Dessutom tillåts försökspersoner som behandlas eller för närvarande tar enzyminducerande antikonvulsiva medel i studien.
• Hjärtavvikelser som framgår av något av följande: Historik eller nuvarande "obehandlade" kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier; Kliniskt signifikanta överledningsavvikelser eller arytmier, patienter med Bundle Branch Block; Närvaro av pacemaker; Historik eller bevis på nuvarande >=Klass II kronisk hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association (NYHA); Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina och hjärtinfarkt), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 3 månaderna.
• Något av följande EKG-fynd: Baslinje QTcF-intervall >=450 millisekund (msek); Alla kliniskt signifikanta EKG-bedömningar bör granskas av kardiologen innan studiestart.
• GSK525762 är en molekyl av bensodiazepinklass. Alla allvarliga kända omedelbara eller fördröjda överkänslighetsreaktioner mot GSK525762 eller egendom för läkemedel som är kemiskt relaterade till läkemedlet under prövning.
• Hemoptys >1 tesked på 24 timmar under de senaste 28 dagarna.
• Historik av större gastrointestinala blödningar under de senaste 6 månaderna. Alla tecken på aktiv gastrointestinal blödning utesluter patienten.
• Endast delstudie av besylat: kan eller vill inte äta frukost som rekommenderas av FDA med hög fetthalt och hög kalori (två ägg stekta i smör, två remsor bacon, 4 ounce [oz]) hash brown potatis och 8 oz helmjölk) inom de rekommenderade 30 minuterna.