En undersøgelse for at undersøge sikkerheden, farmakokinetik, farmakodynamik og klinisk aktivitet af GSK525762 hos forsøgspersoner med NUT Midline Carcinoma (NMC) og andre kræftformer

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde 16 år eller ældre, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen. Hvis forsøgspersonen er mindre end 18 år gammel, kræves en samtykkeerklæring og samtykkeerklæring fra forældre/værge (der skal erstatte "du vil" med "dit barn vil").
• Diagnose af en af ​​følgende: Kun del 1: NUT Midline Carcinom baseret på ektopisk ekspression af NUT-protein som bestemt ved IHC og/eller påvisning af NUT-gentranslokation som bestemt af FISH. Forsøgspersoner kan være behandlingsnaive eller have haft tidligere behandling; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER-positiv BC, CRPC, NSCLC og enhver anden solid tumor, som er blevet bekræftet ved kliniske tests til at være MYCN-amplificeret (defineret som en MYCN-genkopitalforøgelse på >=5). Forsøgspersoner bør have tumorprogression efter at have modtaget mindst én tidligere standard/godkendt kemoterapi, eller hvor der ikke er nogen godkendt behandling, eller hvor standardbehandling afvises. Kun del 2: NUT Midline Carcinoma som diagnosticeret af Central Laboratory. Forsøgspersoner kan være behandlingsnaive eller have haft tidligere behandling. SCLC, CRPC, TNBC og ER+BC.
• Forsøgspersoner med solide tumorer, med undtagelse af CRPC, skal demonstrere målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1. BEMÆRK: Forsøgspersoner med NMC, der ikke opfylder RECIST v1.1-kriterierne for målbar sygdom, men som har evaluerbar sygdom, kan overvejes til tilmelding efter drøftelse med GSK-medicinsk monitor.
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være CTCAE (version 4.0) <=grad 1 (undtagen alopeci og perifer neuropati) på tidspunktet for tildeling af behandling [NCI-CTCAE, 2009].
• ECOG Performance Status score på 0 eller 2 for emner med NMC; 0-1 for forsøgspersoner med andre tumortyper.
• Tilstrækkelig organfunktion som følger: Hæmatologisk system: Absolut neutrofiltal (ANC), laboratorieværdier - >=1,5 X 10^9/L; Hæmatologisk system: Hæmoglobin, laboratorieværdier - >=9,5 gram/deciliter (g/dL) (personer, der krævede transfusion eller vækstfaktor, skal demonstrere stabil hæmoglobin i 7 dage på 9,5 g/g/dL); Hæmatologisk system: Blodplader, laboratorieværdier - >=100 X 10^9/liter [L] ); Hæmatologisk system: Protrombintid/International normaliseret ratio og partiel tromboplastintid, laboratorieværdier - <=1,5 X øvre normalgrænse (ULN). Nyresystem: Kreatinin, laboratorieværdier - <=1,5 X ULN; eller nyresystem: Beregnet kreatininclearance [beregnet ved Cockcroft Gault-formel], laboratorieværdier - >=50 milliliter (mL)/minut (min); eller nyresystem: 24-timers urin-kreatininclearance>=50 ml/min; Leversystem: total bilirubin <=1,5 X ULN (isoleret bilirubin >1,5 X ULN er acceptabel, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 % eller patienten har en diagnose af Gilberts syndrom), alaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) >=2,5 x ULN. Hjertesystem: Ejektionsfraktion, laboratorieværdier - >=nedre grænse for normal (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) (minimum 50%); Hjertesystem: Troponin (T), laboratorieværdier - <=ULN; Hjertesystem: Kalium, laboratorieværdier - >=LLN og <=ULN; Hjertesystem: Magnesium, laboratorieværdier - >=LLN. Skjoldbruskkirtelsystemet: skjoldbruskkirtelstimulerende hormon, laboratorieværdier >=LLN og <=til ULN. Reproduktive/endokrine system: testosteron <50 nanogram (ng)/dL (kun for personer med CRPC)
• I stand til at sluge og bibeholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun har: Ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) større end 40 milli international enhed/ml og østradiol mindre end 40 pg/ml (mindre end 140 pmol/L) bekræftende ]. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil være forpligtet til at bruge en af ​​præventionsmetoderne, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2 til 4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode; Den fødedygtige potentiale og accepterer at bruge en af ​​præventionsmetoderne (beskrevet i protokollen) i et passende tidsrum (som bestemt af produktetiketten eller efterforskeren) før påbegyndelse af doseringen til tilstrækkeligt at minimere risikoen for graviditet punkt. Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge prævention indtil 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; Negativ serumgraviditetstest <=7 dage før første studielægemiddeldosis; Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, skal afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og skal afstå fra at amme i hele behandlingsperioden og i 5 halveringstider af GSK525762 eller mindst 28 dage (alt efter hvad der er længst) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen .
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en af ​​de angivne præventionsmetoder. Denne metode skal anvendes fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicinen indtil mindst 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen. Derudover skal mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er eller bliver gravide, mens de er i undersøgelsesmedicin, fortsætte med at bruge kondomer i 7 dage efter, at de er stoppet med undersøgelsesmedicin.
• Specifikke berettigelseskriterier for del 2 CRPC-udvidelseskohorte: Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af prostata-adenokarcinom, kirurgisk kastreret eller kontinuerligt medicinsk kastreret (i >=8 uger før præ-screening).
• Specifikke berettigelseskriterier for del 2 CRPC-udvidelseskohorte: Vedvarende sygdom med tegn på sygdomsprogression efter standardbehandling(er), inklusive forudgående behandling med androgen/androgenreceptorstyret terapi, inklusive enzalutamid og/eller abirateron
• Specifikke berettigelseskriterier for del 2 CRPC-udvidelseskohorte: Igangværende androgen-deprivationsterapi med et serumtestosteronniveau <1,7 nanomol/L eller <50 ng/dL.
• Specifikke berettigelseskriterier for del 2 CRPC ekspansionskohorte: Prostata-specifikke antigen (PSA) niveauer >=2,0 ng/ml. Bemærk: Hvis PSA-niveauet er opnået inden for 14 dage efter screening, behøver denne test ikke at blive gentaget, og det tidligere opnåede resultat kan bruges til screeningsværdien.

Ekskluderingskriterier:

• Primær malignitet i centralnervesystemet eller malignitet relateret til human immundefektvirus eller solid organtransplantation. Historie om kendt HIV. Anamnese med kendt Hepatitis B-overfladeantigen eller positivt Hepatitis C-antistof (bekræftet af RIBA).
• Anvendelse af tidligere behandlinger som defineret: A) Brug af et forsøgsmedicin mod kræft inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af forsøgsprodukterne:; B) Mindst 14 dage mellem afslutning af forsøgslægemidlet og administration af GSK525762; C) Eventuelle terapirelaterede toksiciteter skal også være forsvundet til grad 1 eller derunder. Bemærk, at et forsøgslægemiddel er defineret som et lægemiddel uden en godkendt onkologisk indikation; D) Kemoterapi, strålebehandling, anti-neoplastisk antistof eller målrettet terapi eller immunterapi inden for 14 dage, større operation inden for 28 dage (eller 42 dage for tidligere nitrosourea eller mitomycin C) før den første dosis af forsøgsproduktet. Anti-androgen (f.eks. bicalutamid) behandlinger til prostatacancer skal stoppes 4 uger før tilmelding. Andenlinjes hormonbehandlinger såsom enzalutamid, abirateron eller orteronel bør stoppes 2 uger før indskrivning. Personer med prostatacancer bør forblive på luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) agonister eller antagonister. Forsøgspersoner med prostatacancer kan også forblive på lavdosis prednison eller prednisolon (op til 10 mg/dag) og stadig være berettiget til denne undersøgelse.
• Nuværende brug af antikoagulantia (f.eks. warfarin, heparin) på terapeutiske niveauer inden for 7 dage før den første dosis af GSK525762. Lav dosis (profylaktisk) lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt. Derudover skal INR overvåges i overensstemmelse med lokal institutionel praksis.
• Nuværende brug af en forbudt medicin eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under behandling med forsøgslægemidler (detaljer vil være tilgængelige i protokollen). Dette omfatter udelukkelse af nuværende medicin, der vides eller mistænkes for at være forbundet med QT-forlængelse. Derudover bør ethvert forsøgsperson, der kan have behov for en QT-forlængende medicin, mens de er på forsøg, ikke tilmeldes.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabile eller ukompenserede respiratoriske, lever-, nyre-, hjertesygdomme eller klinisk signifikante blødningsepisoder). Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne, efter investigatorens mening.
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression. BEMÆRK: Forsøgspersoner, der tidligere er behandlet for disse tilstande, og som har haft stabil sygdom i centralnervesystemet (verificeret med på hinanden følgende billeddiagnostiske undersøgelser) i >1 måned, er asymptomatiske og uden kortikosteroider eller er på stabil dosis af kortikosteroider i mindst 1 måned før undersøgelsesdag 1 er tilladt. Stabilitet af hjernemetastaser skal bekræftes med billeddiagnostik. Forsøgsperson behandlet med gammakniv kan indskrives 2 uger efter indgrebet, så længe der ikke er komplikationer/stabile efter indgrebet. Derudover er forsøgspersoner, der er behandlet eller i øjeblikket tager enzym-inducerende antikonvulsiv, tilladt at studere.
• Hjerteabnormiteter som påvist af et af følgende: Anamnese eller aktuelle "ubehandlede" klinisk signifikante ukontrollerede arytmier; Klinisk signifikante ledningsabnormaliteter eller arytmier, forsøgspersoner med Bundle Branch Block; Tilstedeværelse af pacemaker; Historie eller tegn på nuværende >=Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association (NYHA); Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina og myokardieinfarkt), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 3 måneder.
• Enhver af følgende EKG-fund: Baseline QTcF-interval >=450 millisekund (msec); Eventuelle klinisk signifikante EKG-vurderinger bør gennemgås af stedets kardiolog, før studiestart.
• GSK525762 er et benzodiazepin-klassemolekyle. Enhver alvorlig kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion over for GSK525762 eller idiosynkrasi til lægemidler, der er kemisk relateret til forsøgslægemidlet.
• Hæmoptyse >1 teskefuld på 24 timer inden for de sidste 28 dage.
• Anamnese med større gastrointestinale blødninger inden for de sidste 6 måneder. Ethvert tegn på aktiv gastrointestinal blødning udelukker forsøgspersonen.
• Kun understudie af besylat: ude af stand til eller uvillig til at spise FDA anbefalede morgenmad med højt fedtindhold og højt kalorieindhold (to æg stegt i smør, to strimler bacon, 4 ounce [oz]) hash-brune kartofler og 8 oz sødmælk) inden for de anbefalede 30 minutter.