Исследование по изучению безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики и клинической активности GSK525762 у субъектов с карциномой средней линии NUT (NMC) и другими видами рака

Критерии включения:

• Мужчина или женщина 16 лет и старше на момент подписания информированного согласия.
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия. Если субъекту меньше 18 лет, потребуется форма согласия и форма согласия родителей/опекунов (требуется замена «вы будете» на «ваш ребенок будет»).
• Диагноз одного из следующих: Только часть 1: срединная карцинома NUT на основании эктопической экспрессии белка NUT, определенной с помощью IHC, и/или обнаружения транслокации гена NUT, определенной с помощью FISH. Субъекты могут быть наивными или ранее проходили терапию; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER-положительный BC, CRPC, NSCLC и любая другая солидная опухоль, которая была подтверждена клиническими испытаниями как амплифицированная MYCN (определяется как увеличение числа копий гена MYCN >=5). Субъекты должны иметь прогрессирование опухоли после получения по крайней мере одной предшествующей стандартной/утвержденной химиотерапии, или при отсутствии одобренной терапии, или при отказе от стандартной терапии. Только часть 2: срединная карцинома NUT, диагностированная Центральной лабораторией. Субъекты могут быть наивными или ранее проходили терапию. SCLC, CRPC, TNBC и ER+BC.
• Субъекты с солидными опухолями, за исключением КРРПЖ, должны демонстрировать измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с NMC, которые не соответствуют критериям RECIST v1.1 для измеримого заболевания, но имеют поддающееся оценке заболевание, могут быть рассмотрены для регистрации после обсуждения с медицинским монитором GSK.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны быть CTCAE (версия 4.0) <= степени 1 (за исключением алопеции и периферической нейропатии) на момент назначения лечения [NCI-CTCAE, 2009].
• ECOG Performance Status оценка 0 или 2 для субъектов с NMC; 0-1 для субъектов с другими типами опухолей.
• Адекватная функция органов: Гематологическая система: абсолютное количество нейтрофилов (ANC), лабораторные значения >=1,5 X 10^9/л; Гематологическая система: гемоглобин, лабораторные значения >=9,5 г/дл (г/дл) (субъекты, которым потребовалось переливание или фактор роста, должны продемонстрировать стабильный гемоглобин в течение 7 дней на уровне 9,5 г/г/дл); Гематологическая система: тромбоциты, лабораторные показатели >=100 X 10^9/литр [л]); Гематологическая система: протромбиновое время/международное нормализованное отношение и частичное тромбопластиновое время, лабораторные значения - <=1,5 X верхняя граница нормы (ВГН). Почечная система: креатинин, лабораторные значения - <=1,5 X ULN; или Почечная система: рассчитанный клиренс креатинина [рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта], лабораторные значения - >=50 миллилитров (мл)/мин (мин); или Почечная система: 24-часовой клиренс креатинина с мочой >=50 мл/мин; Печеночная система: общий билирубин <=1,5 X ULN (изолированный билирубин >1,5 X ULN приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35% или у субъекта диагностирован синдром Жильбера), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) >=2,5 х ВГН. Сердечная система: фракция выброса, лабораторные показатели >= нижняя граница нормы (LLN) по эхокардиограмме (ECHO) (минимум 50%); Сердечная система: Тропонин (Т), лабораторные значения - <=ВГН; Сердечная система: калий, лабораторные значения - >=НГН и <=ВГН; Сердечная система: Магний, лабораторные значения - >= НГН. Система щитовидной железы: тиреотропный гормон, лабораторные значения >= НГН и <= ВГН. Репродуктивная/эндокринная система: тестостерон <50 нанограмм (нг)/дл (только для субъектов с КРРПЖ)
• Способен проглатывать и удерживать лекарство, введенное перорально, и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Субъект женского пола имеет право участвовать, если он имеет: недетородный потенциал, определяемый как женщина в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) более 40 миллимеждународных единиц/мл и эстрадиола менее 40 пг/мл (менее 140 пмоль/л) является подтверждающим ]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, если они захотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови проходит не менее 2–4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции; Способность к деторождению и соглашается использовать один из методов контрацепции (описанных в протоколе) в течение соответствующего периода времени (как определено этикеткой продукта или исследователем) до начала дозирования, чтобы в достаточной степени свести к минимуму риск беременности в это время. точка. Субъекты женского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; Отрицательный сывороточный тест на беременность <=7 дней до первой дозы исследуемого препарата; Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 5 периодов полувыведения GSK525762 или не менее 28 дней (в зависимости от того, что дольше) после приема последней дозы исследуемого препарата. .
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование одного из указанных методов контрацепции. Этот метод необходимо использовать с момента приема первой дозы исследуемого препарата и по крайней мере до 16 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. Кроме того, субъекты мужского пола, партнеры которых забеременели или забеременели во время приема исследуемого препарата, должны продолжать использовать презервативы в течение 7 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
• Конкретные критерии приемлемости для расширения когорты КРРПЖ Части 2: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз аденокарциномы предстательной железы, хирургическая кастрация или непрерывная медикаментозная кастрация (в течение >= 8 недель до предварительного скрининга).
• Конкретные критерии приемлемости для расширенной когорты КРРПЖ Части 2: персистирующее заболевание с признаками прогрессирования заболевания после стандартной(ых) терапии(й), включая предшествующую терапию, направленную на андроген/андрогенные рецепторы, включая энзалутамид и/или абиратерон.
• Конкретные критерии приемлемости для расширенной когорты КРРПЖ Части 2: Текущая андрогенная депривация с уровнем тестостерона в сыворотке <1,7 наномоль/л или <50 нг/дл.
• Конкретные критерии приемлемости для когорты расширения части 2 CRPC: уровни простат-специфического антигена (PSA) >=2,0 нг/мл. Примечание. Если уровень ПСА был получен в течение 14 дней после скрининга, этот тест не нужно повторять, и ранее полученный результат можно использовать для значения скрининга.

Критерий исключения:

• Первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы или злокачественное новообразование, связанное с вирусом иммунодефицита человека или трансплантацией паренхиматозных органов. История известного ВИЧ. Наличие в анамнезе известного поверхностного антигена гепатита В или положительных антител к гепатиту С (подтверждено RIBA).
• Использование предшествующего лечения, как определено: A) Использование исследуемого противоракового препарата в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемых продуктов:; B) Минимум 14 дней между прекращением приема исследуемого препарата и введением GSK525762; C) Любая токсичность, связанная с терапией, также должна быть разрешена до степени 1 или ниже. Обратите внимание, что исследуемый препарат определяется как препарат без утвержденных онкологических показаний; D) Химиотерапия, лучевая терапия, антинеопластические антитела или таргетная терапия или иммунотерапия в течение 14 дней, серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней (или 42 дня для предшествующих препаратов нитромочевины или митомицина С) до первой дозы исследуемого продукта. Антиандрогенную (например, бикалутамидную) терапию рака предстательной железы необходимо прекратить за 4 недели до включения в исследование. Гормональная терапия второй линии, такая как энзалутамид, абиратерон или ортеронел, должна быть прекращена за 2 недели до включения в исследование. Субъекты с раком предстательной железы должны оставаться на агонистах или антагонистах рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH). Субъекты с раком предстательной железы также могут оставаться на низких дозах преднизолона или преднизолона (до 10 мг/день) и по-прежнему иметь право на участие в этом исследовании.
• Текущее использование антикоагулянтов (например, варфарин, гепарин) в терапевтических дозах в течение 7 дней до первой дозы GSK525762. Допускается низкодозированный (профилактический) низкомолекулярный гепарин (НМГ). Кроме того, МНО необходимо контролировать в соответствии с местной практикой учреждения.
• Текущее использование запрещенных препаратов или необходимость применения каких-либо из этих препаратов во время лечения исследуемыми препаратами (подробности будут доступны в протоколе). Это включает в себя исключение текущих лекарств, о которых известно или предполагается, что они связаны с удлинением интервала QT. Кроме того, любой субъект, которому может потребоваться лекарство, удлиняющее интервал QT, не должен быть включен в исследование.
• Признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, печеночные, почечные, сердечные заболевания или клинически значимые эпизоды кровотечения). Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее медицинское (за исключением злокачественных новообразований выше), психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования, по мнению Исследователя.
• Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, ранее получавшие лечение от этих состояний, у которых было стабильное заболевание центральной нервной системы (подтвержденное последовательными исследованиями визуализации) в течение> 1 месяца, бессимптомные и не принимающие кортикостероиды, или получающие стабильную дозу кортикостероидов в течение как минимум 1 месяца до дня исследования. 1 разрешены. Стабильность метастазов в головной мозг должна быть подтверждена визуализацией. Субъект, получавший лечение гамма-ножом, может быть включен в исследование через 2 недели после процедуры, если нет постпроцедурных осложнений/стабилен. Кроме того, к исследованию допускаются субъекты, получавшие лечение или принимающие в настоящее время противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты.
• Сердечные аномалии, о чем свидетельствует любое из следующего: история или текущие «нелеченные» клинически значимые неконтролируемые аритмии; Клинически значимые нарушения проводимости или аритмии, субъекты с блокадой ножки пучка Гиса; Наличие кардиостимулятора; История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 3 месяцев.
• Любой из следующих признаков ЭКГ: исходный интервал QTcF >=450 миллисекунд (мс); Любые клинически значимые оценки ЭКГ должны быть рассмотрены кардиологом учреждения до включения в исследование.
• GSK525762 представляет собой молекулу класса бензодиазепинов. Любая известная серьезная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного типа на GSK525762 или индивидуальная непереносимость препаратов, химически связанных с исследуемым препаратом.
• Кровохарканье >1 чайной ложки за 24 часа в течение последних 28 дней.
• В анамнезе большие желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 мес. Любые признаки активного желудочно-кишечного кровотечения исключают субъекта.
• Besylate Только дополнительное исследование: неспособность или нежелание есть рекомендованный FDA высококалорийный завтрак с высоким содержанием жиров (два яйца, жареных в масле, две полоски бекона, 4 унции [унции]) картофельного пюре и 8 унций цельного молока) в течение рекомендованных 30 минут.