Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und klinischen Aktivität von GSK525762 bei Patienten mit NUT-Mittellinienkarzinom (NMC) und anderen Krebsarten

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich 16 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst. Wenn der Proband jünger als 18 Jahre alt ist, ist ein Zustimmungsformular und ein Zustimmungsformular der Eltern/Erziehungsberechtigten erforderlich (wobei „Sie werden“ durch „Ihr Kind wird“ ersetzt werden müssen).
• Diagnose eines der folgenden: Nur Teil 1: NUT-Mittellinienkarzinom basierend auf ektopischer Expression des NUT-Proteins, bestimmt durch IHC und/oder Nachweis einer NUT-Gentranslokation, bestimmt durch FISH. Die Probanden können behandlungsnaiv sein oder eine vorherige Therapie erhalten haben; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER-positiver BC, CRPC, NSCLC und jeder andere solide Tumor, der durch klinische Tests als MYCN-amplifiziert bestätigt wurde (definiert als Zunahme der MYCN-Genkopienzahl von >=5). Die Probanden sollten eine Tumorprogression aufweisen, nachdem sie mindestens eine vorherige Standard-/zugelassene Chemotherapie erhalten haben oder wenn es keine zugelassene Therapie gibt oder wenn eine Standardtherapie abgelehnt wird. Nur Teil 2: NUT-Mittellinienkarzinom, wie vom Zentrallabor diagnostiziert. Die Probanden können behandlungsnaiv sein oder eine vorherige Therapie erhalten haben. SCLC, CRPC, TNBC und ER+BC.
• Probanden mit soliden Tumoren, mit Ausnahme von CRPC, müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 aufweisen. HINWEIS: Patienten mit NMC, die die RECIST v1.1-Kriterien für eine messbare Erkrankung nicht erfüllen, aber eine auswertbare Erkrankung haben, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor von GSK für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Behandlungszuweisung CTCAE (Version 4.0) <=Grad 1 sein (außer Alopezie und periphere Neuropathie) [NCI-CTCAE, 2009].
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 2 für Probanden mit NMC; 0-1 für Probanden mit anderen Tumorarten.
• Angemessene Organfunktion wie folgt: Hämatologisches System: Absolute Neutrophilenzahl (ANC), Laborwerte - >=1,5 x 10^9/l; Hämatologisches System: Hämoglobin, Laborwerte – >=9,5 Gramm/Deziliter (g/dl) (Personen, die eine Transfusion oder einen Wachstumsfaktor benötigen, müssen über 7 Tage ein stabiles Hämoglobin von 9,5 g/g/dl aufweisen); Hämatologisches System: Blutplättchen, Laborwerte - >=100 X 10^9/Liter [L] ); Hämatologisches System: Prothrombinzeit/International normalisiertes Verhältnis und partielle Thromboplastinzeit, Laborwerte – <=1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Nierensystem: Kreatinin, Laborwerte - <=1,5 X ULN; oder Nierensystem: Berechnete Kreatinin-Clearance [berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel], Laborwerte – >= 50 Milliliter (ml)/Minute (min); oder Nierensystem: 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance>=50 ml/min; Lebersystem: Gesamtbilirubin <= 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 % ist oder der Patient eine Diagnose des Gilbert-Syndroms hat), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) >=2,5 x ULN. Herzsystem: Ejektionsfraktion, Laborwerte - >= untere Normgrenze (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) (mindestens 50 %); Herz: Troponin (T), Laborwerte - <=ULN; Herz: Kalium, Laborwerte - >=LLN und <=ULN; Herz: Magnesium, Laborwerte - >=LLN. Schilddrüsensystem: Schilddrüsen-stimulierendes Hormon, Laborwerte >=LLN und <=bis ULN. Fortpflanzungs-/endokrines System: Testosteron <50 Nanogramm (ng)/dL (nur für Patienten mit CRPC)
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie: nicht gebärfähig ist, definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) größer als 40 Milliinternationale Einheit/ml und Estradiol kleiner als 40 pg/ml (weniger als 140 pmol/L) bestätigend ]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2 bis 4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen; gebärfähiges Potenzial und stimmt zu, eine der im Protokoll beschriebenen Verhütungsmethoden für einen angemessenen Zeitraum (wie vom Produktetikett oder Prüfarzt festgelegt) vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft ausreichend zu minimieren Punkt. Weibliche Probanden müssen zustimmen, bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation Verhütungsmittel anzuwenden; Negativer Schwangerschaftstest im Serum <= 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Weibliche Probanden, die stillen, müssen das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments beenden und dürfen während des gesamten Behandlungszeitraums und für 5 Halbwertszeiten von GSK525762 oder mindestens 28 Tage (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen .
• Männliche Probanden müssen der Anwendung einer der angegebenen Verhütungsmethoden zustimmen. Diese Methode muss ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis mindestens 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation angewendet werden. Darüber hinaus müssen männliche Probanden, deren Partner während der Einnahme des Studienmedikaments schwanger sind oder werden, nach dem Absetzen des Studienmedikaments noch 7 Tage lang Kondome verwenden.
• Spezifische Eignungskriterien für Teil 2 CRPC-Erweiterungskohorte: Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Prostata-Adenokarzinoms, chirurgisch kastriert oder kontinuierlich medizinisch kastriert (für> = 8 Wochen vor dem Vorscreening).
• Spezifische Eignungskriterien für Teil 2 CRPC-Erweiterungskohorte: Anhaltende Erkrankung mit Anzeichen einer Krankheitsprogression nach Standardtherapie(n), einschließlich vorheriger Behandlung mit Androgen-/Androgenrezeptor-gerichteter Therapie, einschließlich Enzalutamid und/oder Abirateron
• Spezifische Eignungskriterien für Teil 2 der CRPC-Erweiterungskohorte: Fortlaufende Androgenentzugstherapie mit einem Serum-Testosteronspiegel < 1,7 Nanomol/l oder < 50 ng/dl.
• Spezifische Eignungskriterien für Teil 2 CRPC-Erweiterungskohorte: Prostataspezifisches Antigen (PSA)-Spiegel >=2,0 ng/ml. Hinweis: Wenn der PSA-Wert innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening erhalten wurde, muss dieser Test nicht wiederholt werden und das zuvor erhaltene Ergebnis kann für den Screening-Wert verwendet werden.

Ausschlusskriterien:

• Primäre Malignität des Zentralnervensystems oder Malignome im Zusammenhang mit dem humanen Immunschwächevirus oder der Transplantation solider Organe. Vorgeschichte von bekanntem HIV. Vorgeschichte bekannter Hepatitis-B-Oberflächenantigene oder positiver Hepatitis-C-Antikörper (bestätigt durch RIBA).
• Verwendung vor Behandlungen wie definiert: A) Verwendung eines Prüfmedikaments gegen Krebs innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Prüfpräparate:; B) Mindestens 14 Tage zwischen der Beendigung des Prüfpräparats und der Verabreichung von GSK525762; C) Alle therapiebedingten Toxizitäten müssen ebenfalls auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein. Beachten Sie, dass ein Prüfpräparat als Arzneimittel ohne zugelassene onkologische Indikation definiert ist; D) Chemotherapie, Strahlentherapie, antineoplastische Antikörper oder zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 14 Tagen, größere Operation innerhalb von 28 Tagen (oder 42 Tagen für vorherige Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats. Anti-Androgen-Therapien (z. B. Bicalutamid) für Prostatakrebs müssen 4 Wochen vor der Einschreibung abgebrochen werden. Zweitlinien-Hormontherapien wie Enzalutamid, Abirateron oder Orteronel sollten 2 Wochen vor der Einschreibung abgesetzt werden. Patienten mit Prostatakrebs sollten Agonisten oder Antagonisten des Luteinisierungshormon-Releasing-Hormons (LHRH) einnehmen. Patienten mit Prostatakrebs können auch auf niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon (bis zu 10 mg/Tag) bleiben und dennoch für diese Studie in Frage kommen.
• Aktuelle Anwendung von Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Heparin) in therapeutischen Mengen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von GSK525762. Niedrig dosiertes (prophylaktisches) niedermolekulares Heparin (LMWH) ist erlaubt. Darüber hinaus muss die INR gemäß den örtlichen institutionellen Praktiken überwacht werden.
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments oder erfordert eines dieser Medikamente während der Behandlung mit den Prüfpräparaten (Einzelheiten sind im Protokoll verfügbar). Dies schließt den Ausschluss aktueller Medikamente ein, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie mit einer QT-Verlängerung einhergehen. Darüber hinaus sollten alle Probanden, die während der Studie ein QT-verlängerndes Medikament benötigen, nicht aufgenommen werden.
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder unkompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren-, Herzerkrankungen oder klinisch signifikante Blutungsepisoden). Jegliche schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahme), psychiatrische Störung oder andere Bedingungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren nach Ansicht des Prüfarztes beeinträchtigen könnten.
• Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. HINWEIS: Probanden, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt wurden und die seit > 1 Monat eine stabile Erkrankung des zentralen Nervensystems hatten (bestätigt durch aufeinanderfolgende Bildgebungsstudien), asymptomatisch sind und keine Kortikosteroide erhalten oder mindestens 1 Monat vor dem Studientag eine stabile Dosis von Kortikosteroiden erhalten 1 sind erlaubt. Die Stabilität von Hirnmetastasen muss bildgebend bestätigt werden. Das mit einem Gammamesser behandelte Subjekt kann 2 Wochen nach dem Eingriff aufgenommen werden, solange keine Komplikationen nach dem Eingriff auftreten/stabil sind. Darüber hinaus dürfen Probanden, die behandelt werden oder derzeit enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, an der Studie teilnehmen.
• Herzanomalien, die durch eines der folgenden belegt sind: Vorgeschichte oder aktuelle „unbehandelte“ klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien; Klinisch signifikante Überleitungsanomalien oder Arrhythmien, Patienten mit Schenkelblock; Vorhandensein eines Herzschrittmachers; Anamnese oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA); Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkt), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 3 Monate.
• Einer der folgenden EKG-Befunde: QTcF-Basisintervall >=450 Millisekunden (ms); Alle klinisch signifikanten EKG-Beurteilungen sollten vor Beginn der Studie vom Kardiologen des Zentrums überprüft werden.
• GSK525762 ist ein Molekül der Benzodiazepin-Klasse. Alle schwerwiegenden bekannten unmittelbaren oder verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen auf GSK525762 oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Prüfpräparat verwandt sind.
• Hämoptyse > 1 Teelöffel in 24 Stunden innerhalb der letzten 28 Tage.
• Vorgeschichte schwerer gastrointestinaler Blutungen innerhalb der letzten 6 Monate. Jeder Hinweis auf eine aktive gastrointestinale Blutung schließt das Subjekt aus.
• Nur Besylat-Unterstudie: nicht in der Lage oder nicht bereit, das von der FDA empfohlene fettreiche, kalorienreiche Frühstück (zwei in Butter gebratene Eier, zwei Speckstreifen, 4 Unzen [oz]) Kartoffelrösti und 8 Unzen Vollmilch zu essen) innerhalb der empfohlenen 30 Minuten.