IGF-I:n aiheuttama lihasglukoosinotto ja interstitiaaliset IGF-I-pitoisuudet

Tausta:

Terveillä koehenkilöillä maksa erittää noin 50 % insuliinista. Siksi ihon alle annettu insuliini johtaa suhteelliseen insuliinin puutteeseen maksan portaaliverenkierrossa ja suhteelliseen insuliiniylimäärään perifeerisissä kudoksissa. Vertailun vuoksi insuliinin normaali fysiologinen kuljetus haimasta portaaliverenkiertoon johtaa huomattavasti korkeampaan maksan insuliinialtistukseen. Maksan insuliinialtistuksen merkitys kasvuhormonin indusoimalle IGF-I-synteesille tulee tutkimuksista, jotka osoittavat, että verenkierrossa olevat IGF-I-tasot voidaan normalisoida suoralla portaaliinsuliinin infuusiolla (1) tai melkein normalisoida vatsaontelonsisäisellä insuliinin antamisella (2). Noin 80 % verenkierrossa olevasta IGF-I:stä on peräisin maksasta. Ihmisillä ei ole tutkittu, onko IGF-I:n tuotannon induktio muissa kudoksissa, kuten rasvassa, lihaksessa ja kasvulevyssä, myös insuliinista riippuvaista. Paikallisesti tuotettu IGF-I on tärkeä lineaariselle kasvulle, kun taas kiertävä IGF-I on välttämätön insuliiniherkkyydelle (3). Portaaliinsuliinin puutos johtaa GH:n indusoiman IGF-I-synteesin ja verenkierron alinormaaliin IGF-I-tasoihin tavanomaisella hoidolla T1DM-lapsilla (4).

Äskettäin diagnosoidussa T1DM:ssä ihonalainen insuliinihoito lisää verenkierron IGF-I:tä (5). 12 viikon adjuvantti-IGF-I-hoidon hyödylliset vaikutukset aineenvaihdunnan säätelyyn osoitettiin tavanomaisesti insuliinilla hoidetuilla T1DM-nuorilla (6). On myös vahvaa näyttöä IGF-I:n roolista diabeettisen munuaissairauden, ateroskleroosin ja proliferatiivisen retinopatian patogeneesissä (7, 8, 9).

Mielenkiintoista on, että viimeaikaiset raportit viittaavat IGF-I:n tärkeään rooliin beetasolujen regeneraation stimuloinnissa (10). Siten rooli IGF-I:n parantamisessa endogeenisen insuliinin erityksen pidentämisessä T1DM-taudin varhaisessa vaiheessa näyttää lupaavalta.

Tutkijat ovat aiemmin kehittäneet mikrodialyysimenetelmän paikallisten IGF-I-proteiinitasojen mittaamiseksi ihmisen lihaskudoksesta. Tutkijat pystyivät tässä tutkimuksessa osoittamaan, että liikunta lisää paikallista IGF-I-tasoa. (11, 12) Kudosspesifistä glukoosimetaboliaa koskevia lisäanalyysejä ei kuitenkaan suoritettu.

Tutkijoiden hypoteesi on, että vähän kiertävä IGF-I ja kompensoiva GH:n hypereritys perifeerisen insuliiniylimäärän läsnä ollessa johtaa lisääntyneeseen paikalliseen IGF-I-ekspressioon, mikä selittää sekä metabolisen kontrollin heikkenemisen että lisääntyneen mikrovaskulaaristen komplikaatioiden riskin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että IGF-I:n verenkierron ja kudosspesifisten tasojen epätasapainon korjaaminen voisi johtaa sekä parempaan varhaiseen aineenvaihdunnan hallintaan että varhaisten diabeettisten komplikaatioiden ehkäisyyn tyypin 1 diabeetikoilla (T1DM).

Opintosuunnitelma:

Tämä on lumelääkekontrolloitu risteävä tutkimus ihon alle annetun IGF-1:n (Increlex) vaikutuksesta glukoosin infuusionopeuteen (koko kehon glukoosin käyttö) ja interstitiaalisen lihaksen IGF-1-pitoisuuksiin euglykeemisissä puristusolosuhteissa T1DM-nuorilla ja nuorilla aikuisilla (18-23). y ikä). Jokainen koehenkilö tutkitaan kahdesti ja satunnaistetaan saamaan IGF-1:tä (120 µg/kg, Increlex®, Ipsen) tai lumelääkettä. Glukoosikontrolli optimoidaan CSII:lla (Continuous Subcutaneus Insulin Infuusio) 2 päivän ajan, ja koehenkilöitä tutkitaan yön yli paaston jälkeen käyttämällä jatkuvaa matalanopeuksista insuliini-infuusiota estämään maksan glukoosin tuotanto. Yhden s.c.n jälkeen IGF-1-bolus, IGF-1:n vaikutukset perifeeriseen glukoosin poistumisnopeuteen arvioidaan vaihtelevan glukoosi-infuusion nopeuden perusteella. Paikallinen lihaksen IGF-1, joka mitataan mikrodialyysillä, liittyy perifeeriseen glukoosin poistumisnopeuteen (joka määräytyy pääasiassa lihasglukoosin oton perusteella). T1DM-potilaita tutkitaan useista syistä: 1) he ovat pitkäaikaishoidon kohderyhmä, 2) heillä on IGF-I-puutos ja siksi heillä on todennäköisemmin merkittävä vaikutus sc IGF-I-injektioihin, 3) lihastasot. voi olla tai ei olla alhainen.

Seuraavat arvioinnit suoritetaan:

• Pituus paino
• Glukoosin käyttöaste (normoinsulineminen, euglykeeminen puristin)
• Veriparametrit: P-glukoosi, kasvuhormoni (GH), IGF-1, insuliinin kaltaiset kasvutekijää sitovat proteiinit 1-3 (IGFBP1-3) ja glukagoni
• Mikrodialyysi IGF-1