IGF-I-inducerat muskelglukosupptag och interstitiell IGF-I-koncentrationer

Bakgrund:

Hos friska försökspersoner extraherar levern cirka 50 % av insulinet. Därför resulterar insulin som ges subkutant i en relativ insulinbrist i leverns portalcirkulation och ett relativt insulinöverskott i perifera vävnader. Som jämförelse resulterar normal fysiologisk leverans av insulin från bukspottkörteln till portalcirkulationen i markant högre leverinsulinexponering. Vikten av leverinsulinexponering för GH-inducerad IGF-I-syntes kommer från studier som visar att cirkulerande IGF-I-nivåer kan normaliseras genom direkt portalinsulininfusion (1) eller nästan normaliseras med intraperitoneal insulintillförsel (2). Ungefär 80 % av cirkulerande IGF-I kommer från levern. Huruvida GH-induktionen av IGF-I-produktion i andra vävnader som fett, muskler och tillväxtplattan också är insulinberoende har inte studerats på människor. Medan lokalt producerad IGF-I är viktig för linjär tillväxt, är cirkulerande IGF-I avgörande för insulinkänslighet (3). Portal insulinbrist resulterar i frikoppling av GH-inducerad IGF-I-syntes och subnormala cirkulerande IGF-I-nivåer hos T1DM-barn med konventionell terapi (4).

Vid nydiagnostiserad T1DM ökar subkutan insulinbehandling cirkulerande IGF-I (5). De gynnsamma effekterna av 12 veckors adjuvant IGF-I-behandling på metabol kontroll visades hos konventionellt insulinbehandlade T1DM-ungdomar (6). Det finns också starka bevis för IGF-I:s roll i patogenesen av diabetisk njursjukdom, ateroskleros och proliferativ retinopati (7, 8, 9).

Intressant nog tyder nyare rapporter på en viktig roll för IGF-I för att stimulera regenerering av betaceller (10). Sålunda verkar en roll för förbättring av IGF-I för att förlänga endogen insulinsekretion i den tidiga fasen av T1DM-sjukdom lovande.

Utredarna har tidigare utvecklat en mikrodialysmetod för att mäta lokala IGF-I-proteinnivåer från den mänskliga muskelvävnaden. Utredarna kunde i den studien visa att träning ökar lokala IGF-I-nivåer. (11, 12) Ingen ytterligare analys av vävnadsspecifik glukosmetabolism utfördes dock.

Utredarnas hypotes är att låg cirkulerande IGF-I och kompensatorisk hypersekretion av GH, i närvaro av perifert insulinöverskott, resulterar i ökat lokalt IGF-I-uttryck, vilket förklarar både försämringen av metabol kontroll och den ökade risken för mikrovaskulära komplikationer.

Sammanfattningsvis kan korrigering av obalans i cirkulerande och vävnadsspecifika nivåer av IGF-I leda till både bättre tidig metabol kontroll och till förebyggande av tidiga diabeteskomplikationer hos patienter med typ 1-diabetes (T1DM).

Studera design:

Detta är en placebokontrollerad överkorsningsstudie av effekten av administrering av sc IGF-1 (Increlex) på glukosinfusionshastigheten (hela kroppens glukosutnyttjande) och koncentrationer av interstitiell muskel-IGF-1 under euglykemiska klämförhållanden hos T1DM-ungdomar och unga vuxna (18-23) y av ålder). Varje försöksperson studeras två gånger och randomiseras för att få IGF-1 (120 μg/kg, Increlex®, Ipsen) eller placebo. Glukoskontrollen optimeras av CSII (kontinuerlig subkutan insulininfusion) i 2 dagar och försökspersoner studeras efter en natts fasta med användning av en insulininfusion med konstant låg hastighet för att blockera produktionen av glukos i levern. Efter en enda s.c. bolus av IGF-1, kommer effekterna av IGF-1 på den perifera glukosavfallshastigheten att bedömas baserat på hastigheten för en variabel glukosinfusion. Lokal muskel-IGF-1 mätt med mikrodialys kommer att vara relaterad till den perifera glukosavfallshastigheten (bestämmas huvudsakligen av muskelglukosupptaget). Patienter med T1DM kommer att studeras av flera skäl: 1) De är en målgrupp för långtidsbehandling, 2) De har IGF-I-brist och därmed mer sannolikt att ha en signifikant effekt av sc IGF-I-injektioner, 3) muskelnivåer kan eller kanske inte är låg.

Följande bedömningar kommer att göras:

• Höjd vikt
• Glukosutnyttjandegrad (normoinsulinemisk, euglykemisk klämma)
• Blodparametrar: P-glukos, tillväxthormon (GH), IGF-1, insulinliknande tillväxtfaktorbindande proteiner 1-3 (IGFBP1-3) och glukagon
• Mikrodialys IGF-1