Assorbimento di glucosio muscolare indotto da IGF-I e concentrazioni interstiziali di IGF-I

Sfondo:

Nei soggetti sani, il fegato estrae circa il 50% di insulina. Pertanto l'insulina somministrata per via sottocutanea provoca una relativa carenza di insulina nella circolazione portale del fegato e un relativo eccesso di insulina nei tessuti periferici. In confronto, il normale rilascio fisiologico di insulina dal pancreas alla circolazione portale, si traduce in un'esposizione epatica all'insulina notevolmente più elevata. L'importanza dell'esposizione epatica all'insulina per la sintesi di IGF-I indotta dal GH deriva da studi che dimostrano che i livelli circolanti di IGF-I possono essere normalizzati mediante infusione portale diretta di insulina (1) o quasi normalizzati con somministrazione intraperitoneale di insulina (2). Circa l'80% dell'IGF-I circolante deriva dal fegato. Non è stato studiato se l'induzione da parte del GH della produzione di IGF-I in altri tessuti come il grasso, i muscoli e la cartilagine di accrescimento sia anch'essa insulino-dipendente. Mentre l'IGF-I prodotto localmente è importante per la crescita lineare, l'IGF-I circolante è essenziale per la sensibilità all'insulina (3). La carenza di insulina portale determina il disaccoppiamento della sintesi di IGF-I indotta dal GH e livelli subnormali di IGF-I circolante nei bambini con T1DM sottoposti a terapia convenzionale (4).

Nel T1DM di nuova diagnosi il trattamento con insulina sottocutanea aumenta l'IGF-I circolante (5). Gli effetti benefici del trattamento adiuvante IGF-I per 12 settimane sul controllo metabolico sono stati dimostrati in adolescenti T1DM trattati con insulina in modo convenzionale (6). Esistono anche forti prove del ruolo dell'IGF-I nella patogenesi della malattia renale diabetica, dell'aterosclerosi e della retinopatia proliferativa (7, 8, 9).

È interessante notare che recenti rapporti suggeriscono un ruolo importante dell'IGF-I nello stimolare la rigenerazione delle cellule beta (10). Pertanto, un ruolo per il miglioramento dell'IGF-I nel prolungare la secrezione endogena di insulina nella fase iniziale della malattia T1DM sembra promettente.

Gli investigatori hanno precedentemente sviluppato un approccio di microdialisi per misurare i livelli di proteina IGF-I locale dal tessuto muscolare umano. I ricercatori sono stati in quello studio in grado di dimostrare che l'esercizio aumenta i livelli locali di IGF-I. (11, 12) Tuttavia, non è stata eseguita alcuna ulteriore analisi riguardante il metabolismo del glucosio tessuto-specifico.

L'ipotesi degli investigatori è che la bassa IGF-I circolante e l'iper-secrezione compensativa di GH, in presenza di un eccesso di insulina periferica, si traduca in un aumento dell'espressione locale di IGF-I che spiega sia il deterioramento del controllo metabolico sia l'aumento del rischio di complicanze microvascolari.

In conclusione, la correzione dello squilibrio nei livelli circolanti e tessuto-specifici di IGF-I potrebbe portare sia a un migliore controllo metabolico precoce sia alla prevenzione delle complicanze diabetiche precoci nei pazienti con diabete di tipo 1 (T1DM).

Disegno dello studio:

Questo è uno studio crossover controllato con placebo sull'effetto della somministrazione sc di IGF-1 (Increlex) sulla velocità di infusione di glucosio (utilizzazione del glucosio in tutto il corpo) e sulle concentrazioni di IGF-1 nei muscoli interstiziali in condizioni di clamp euglicemico in adolescenti e giovani adulti con T1DM (18-23 aa di età). Ogni soggetto viene studiato due volte e randomizzato per ricevere IGF-1 (120 μg/kg, Increlex®, Ipsen) o placebo. Il controllo del glucosio è ottimizzato mediante CSII (infusione continua di insulina sottocutanea) per 2 giorni e i soggetti sono studiati dopo un digiuno notturno utilizzando un'infusione costante di insulina a bassa velocità per bloccare la produzione epatica di glucosio. Dopo un singolo s.c. bolo di IGF-1, gli effetti dell'IGF-1 sulla velocità di smaltimento del glucosio periferico saranno valutati in base alla velocità di un'infusione di glucosio variabile. L'IGF-1 muscolare locale misurato mediante microdialisi sarà correlato al tasso di smaltimento del glucosio periferico (determinato principalmente dall'assorbimento del glucosio muscolare). I pazienti con T1DM saranno studiati per diversi motivi: 1) Sono un gruppo target per il trattamento a lungo termine, 2) Sono carenti di IGF-I e quindi hanno maggiori probabilità di avere un effetto significativo delle iniezioni sc di IGF-I, 3) livelli muscolari può o non può essere basso.

Verranno effettuate le seguenti valutazioni:

• Altezza peso
• Tasso di utilizzo del glucosio (morsetto normoinsulinemico, euglicemico)
• Parametri del sangue: P-glucosio, ormone della crescita (GH), IGF-1, proteine ​​leganti il ​​fattore di crescita simile all'insulina 1-3 (IGFBP1-3) e glucagone
• Microdialisi IGF-1