Indukowany przez IGF-I wychwyt glukozy w mięśniach i śródmiąższowe stężenie IGF-I

Tło:

U zdrowych osób wątroba wydziela około 50% insuliny. Dlatego insulina podawana podskórnie powoduje względny niedobór insuliny w krążeniu wrotnym wątroby i względny nadmiar insuliny w tkankach obwodowych. Dla porównania, normalne fizjologiczne dostarczanie insuliny z trzustki do krążenia wrotnego powoduje znacznie wyższą ekspozycję wątroby na insulinę. Znaczenie ekspozycji na insulinę w wątrobie dla syntezy IGF-I indukowanej przez GH pochodzi z badań wykazujących, że poziomy krążącego IGF-I można znormalizować przez bezpośredni wlew insuliny przez portal (1) lub prawie znormalizować przez dootrzewnowe podanie insuliny (2). Około 80% krążącego IGF-I pochodzi z wątroby. To, czy indukcja GH produkcji IGF-I w innych tkankach, takich jak tłuszcz, mięśnie i płytka wzrostowa, jest również zależna od insuliny, nie zostało zbadane na ludziach. Podczas gdy lokalnie wytwarzany IGF-I jest ważny dla liniowego wzrostu, krążący IGF-I jest niezbędny dla wrażliwości na insulinę (3). Niedobór insuliny wrotnej skutkuje rozłączeniem indukowanej przez GH syntezy IGF-I i niższym od normy poziomem krążącego IGF-I u dzieci z cukrzycą typu 1 z konwencjonalną terapią (4).

W nowo rozpoznanej T1DM podskórne leczenie insuliną zwiększa krążący IGF-I (5). Korzystny wpływ 12-tygodniowego leczenia uzupełniającego IGF-I na kontrolę metaboliczną wykazano u nastolatków z T1DM leczonych konwencjonalnie insuliną (6). Istnieją również mocne dowody na rolę IGF-I w patogenezie cukrzycowej choroby nerek, miażdżycy tętnic i retinopatii proliferacyjnej (7, 8, 9).

Co ciekawe, ostatnie doniesienia sugerują ważną rolę IGF-I w stymulowaniu regeneracji komórek beta (10). Zatem rola poprawy IGF-I w wydłużeniu endogennego wydzielania insuliny we wczesnej fazie choroby T1DM wydaje się obiecująca.

Badacze opracowali wcześniej metodę mikrodializy do pomiaru lokalnych poziomów białka IGF-I w ludzkiej tkance mięśniowej. W tym badaniu badacze byli w stanie wykazać, że ćwiczenia zwiększają lokalny poziom IGF-I. (11, 12) Nie przeprowadzono jednak dalszych analiz dotyczących tkankowo specyficznego metabolizmu glukozy.

Hipoteza badaczy jest taka, że ​​niski krążący IGF-I i kompensacyjna hipersekrecja GH, w obecności obwodowego nadmiaru insuliny, skutkuje zwiększoną miejscową ekspresją IGF-I, co wyjaśnia zarówno pogorszenie kontroli metabolicznej, jak i zwiększone ryzyko powikłań mikronaczyniowych.

Podsumowując, korekta nierównowagi poziomów IGF-I we krwi i tkankach może prowadzić zarówno do lepszej wczesnej kontroli metabolicznej, jak i do zapobiegania wczesnym powikłaniom cukrzycowym u pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1DM).

Projekt badania:

Jest to kontrolowane placebo badanie krzyżowe wpływu podawania sc IGF-1 (Increlex) na szybkość wlewu glukozy (wykorzystanie glukozy w całym organizmie) i stężenia IGF-1 w mięśniach śródmiąższowych w warunkach klamry euglikemicznej u młodzieży z T1DM i młodych dorosłych (18-23 r. roku życia). Każdy pacjent jest badany dwukrotnie i losowo przydzielany do otrzymywania IGF-1 (120 μg/kg, Increlex®, Ipsen) lub placebo. Kontrolę glukozy optymalizuje się przez CSII (Ciągła Podskórna Infuzja Insuliny) przez 2 dni, a osobników bada się po całonocnym poście, stosując stały wlew insuliny o niskiej szybkości w celu zablokowania produkcji glukozy w wątrobie. Po jednym s.c. bolus IGF-1, wpływ IGF-1 na obwodową szybkość usuwania glukozy zostanie oceniony na podstawie zmiennej szybkości wlewu glukozy. Miejscowy mięśniowy IGF-1 mierzony za pomocą mikrodializy będzie związany z obwodową szybkością usuwania glukozy (określaną głównie przez wychwyt glukozy przez mięśnie). Pacjenci z T1DM będą badani z kilku powodów: 1) są grupą docelową do długoterminowego leczenia, 2) mają niedobór IGF-I, a zatem istnieje większe prawdopodobieństwo, że będą mieli znaczący wpływ wstrzyknięć IGF-I sc, 3) poziom mięśni może być niski lub nie.

Przeprowadzone zostaną następujące oceny:

• Wzrost waga
• Wskaźnik wykorzystania glukozy (normoinsulinemiczny, klamra euglikemiczna)
• Parametry krwi: P-glukoza, hormon wzrostu (GH), IGF-1, białka wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 1-3 (IGFBP1-3) i glukagon
• Mikrodializa IGF-1