Captación de glucosa muscular inducida por IGF-I y concentraciones de IGF-I intersticial

Fondo:

En sujetos sanos, el hígado extrae aproximadamente el 50 % de la insulina. Por lo tanto, la insulina administrada por vía subcutánea produce una deficiencia relativa de insulina en la circulación portal del hígado y un exceso relativo de insulina en los tejidos periféricos. En comparación, el suministro fisiológico normal de insulina desde el páncreas a la circulación portal da como resultado una exposición a la insulina hepática notablemente mayor. La importancia de la exposición a la insulina hepática para la síntesis de IGF-I inducida por GH proviene de estudios que demuestran que los niveles de IGF-I circulante pueden normalizarse mediante una infusión de insulina portal directa (1) o casi normalizarse con la administración de insulina intraperitoneal (2). Aproximadamente el 80 % del IGF-I circulante se deriva del hígado. No se ha estudiado en humanos si la inducción de la producción de IGF-I por parte de la GH en otros tejidos, como la grasa, el músculo y la placa de crecimiento, también depende de la insulina. Mientras que el IGF-I producido localmente es importante para el crecimiento lineal, el IGF-I circulante es esencial para la sensibilidad a la insulina (3). La deficiencia de insulina portal da como resultado el desacoplamiento de la síntesis de IGF-I inducida por GH y los niveles circulantes de IGF-I por debajo de lo normal en niños con DM1 con terapia convencional (4).

En pacientes con DMT1 recién diagnosticada, el tratamiento con insulina subcutánea aumenta el IGF-I circulante (5). Los efectos beneficiosos del tratamiento adyuvante con IGF-I durante 12 semanas sobre el control metabólico se demostraron en adolescentes con DM1 tratados con insulina convencional (6). También hay pruebas sólidas del papel del IGF-I en la patogenia de la enfermedad renal diabética, la aterosclerosis y la retinopatía proliferativa (7, 8, 9).

Curiosamente, informes recientes sugieren un papel importante de IGF-I en la estimulación de la regeneración de células beta (10). Por lo tanto, parece prometedor un papel para la mejora de IGF-I en la prolongación de la secreción de insulina endógena en la fase temprana de la enfermedad T1DM.

Los investigadores desarrollaron previamente un enfoque de microdiálisis para medir los niveles locales de proteína IGF-I del tejido muscular humano. En ese estudio, los investigadores pudieron demostrar que el ejercicio aumenta los niveles locales de IGF-I. (11, 12) Sin embargo, no se realizó ningún análisis adicional sobre el metabolismo de la glucosa específico de tejido.

La hipótesis de los investigadores es que el IGF-I circulante bajo y la hipersecreción compensatoria de GH, en presencia de un exceso de insulina periférica, dan como resultado una mayor expresión local de IGF-I, lo que explica tanto el deterioro del control metabólico como el mayor riesgo de complicaciones microvasculares.

En conclusión, la corrección del desequilibrio en los niveles circulantes y específicos de tejido de IGF-I podría conducir tanto a un mejor control metabólico temprano como a la prevención de complicaciones diabéticas tempranas en pacientes con diabetes tipo 1 (T1DM).

Diseño del estudio:

Este es un estudio cruzado controlado con placebo del efecto de la administración sc de IGF-1 (Increlex) sobre la tasa de infusión de glucosa (utilización de glucosa en todo el cuerpo) y las concentraciones de IGF-1 en el músculo intersticial en condiciones de pinzamiento euglucémico en adolescentes y adultos jóvenes con DM1 (18-23 años). y de edad). Cada sujeto se estudia dos veces y se aleatoriza para recibir IGF-1 (120 μg/kg, Increlex®, Ipsen) o placebo. El control de la glucosa se optimiza mediante CSII (infusión continua de insulina subcutánea) durante 2 días y los sujetos se estudian después de un ayuno nocturno utilizando una infusión de insulina constante a baja velocidad para bloquear la producción de glucosa hepática. Después de un solo s.c. bolo de IGF-1, los efectos de IGF-1 en la velocidad de eliminación de glucosa periférica se evaluarán en función de la velocidad de una infusión de glucosa variable. El IGF-1 muscular local medido por microdiálisis estará relacionado con la tasa de eliminación de glucosa periférica (determinada principalmente por la captación de glucosa muscular). Los pacientes con DM1 serán estudiados por varias razones: 1) Son un grupo objetivo para el tratamiento a largo plazo, 2) Tienen deficiencia de IGF-I y, por lo tanto, es más probable que tengan un efecto significativo de las inyecciones sc de IGF-I, 3) niveles musculares puede o no ser bajo.

Se realizarán las siguientes valoraciones:

• Altura peso
• Tasa de utilización de glucosa (normoinsulinémica, abrazadera euglucémica)
• Parámetros sanguíneos: P-glucosa, hormona de crecimiento (GH), IGF-1, proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 1-3 (IGFBP1-3) y glucagón
• Microdiálisis IGF-1