Absorção de Glicose Muscular Induzida por IGF-I e Concentrações Intersticiais de IGF-I

Fundo:

Em indivíduos saudáveis, o fígado extrai aproximadamente 50% da insulina. Portanto, a insulina administrada por via subcutânea resulta em uma deficiência relativa de insulina na circulação portal do fígado e um excesso relativo de insulina nos tecidos periféricos. Em comparação, a liberação fisiológica normal de insulina do pâncreas para a circulação portal resulta em uma exposição hepática à insulina marcadamente maior. A importância da exposição hepática à insulina para a síntese de IGF-I induzida por GH vem de estudos que demonstram que os níveis circulantes de IGF-I podem ser normalizados por infusão portal direta de insulina (1) ou quase normalizados com administração intraperitoneal de insulina (2). Aproximadamente 80% do IGF-I circulante é derivado do fígado. Se a indução de GH da produção de IGF-I em outros tecidos, como gordura, músculo e placa de crescimento, também é dependente de insulina, não foi estudado em humanos. Embora o IGF-I produzido localmente seja importante para o crescimento linear, o IGF-I circulante é essencial para a sensibilidade à insulina (3). A deficiência de insulina portal resulta no desacoplamento da síntese de IGF-I induzida por GH e níveis subnormais de IGF-I circulante em crianças com DM1 com terapia convencional (4).

Em T1DM diagnosticado recentemente, o tratamento com insulina subcutânea aumenta o IGF-I circulante (5). Os efeitos benéficos de 12 semanas de tratamento adjuvante com IGF-I no controle metabólico foram demonstrados em adolescentes com DM1 tratados com insulina convencionalmente (6). Há também fortes evidências do papel do IGF-I na patogênese da doença renal diabética, aterosclerose e retinopatia proliferativa (7, 8, 9).

Curiosamente, relatórios recentes sugerem um papel importante do IGF-I na estimulação da regeneração das células beta (10). Assim, um papel para a melhoria do IGF-I no prolongamento da secreção de insulina endógena na fase inicial da doença de DM1 parece promissor.

Os investigadores desenvolveram anteriormente uma abordagem de microdiálise para medir os níveis locais de proteína IGF-I do tecido muscular humano. Os investigadores foram capazes de mostrar nesse estudo que o exercício aumenta os níveis locais de IGF-I. (11, 12) No entanto, nenhuma análise adicional sobre o metabolismo da glicose tecido-específico foi realizada.

A hipótese dos investigadores é que o baixo IGF-I circulante e a hipersecreção compensatória de GH, na presença de excesso periférico de insulina, resultam em aumento da expressão local de IGF-I, explicando tanto a deterioração do controle metabólico quanto o aumento do risco de complicações microvasculares.

Em conclusão, a correção do desequilíbrio nos níveis circulantes e específicos do tecido de IGF-I pode levar a um melhor controle metabólico precoce e à prevenção de complicações diabéticas precoces em pacientes diabéticos tipo 1 (T1DM).

Design de estudo:

Este é um estudo cruzado controlado por placebo do efeito da administração sc de IGF-1 (Increlex) na taxa de infusão de glicose (utilização de glicose no corpo inteiro) e nas concentrações de IGF-1 no músculo intersticial sob condições de clamp euglicêmico em adolescentes e adultos jovens com DM1 (18-23 y de idade). Cada sujeito é estudado duas vezes e randomizado para receber IGF-1 (120 μg/kg, Increlex®, Ipsen) ou placebo. O controle da glicose é otimizado por CSII (Infusão Subcutânea Contínua de Insulina) por 2 dias e os indivíduos são estudados após um jejum noturno usando uma infusão constante de insulina de baixa taxa para bloquear a produção hepática de glicose. Depois de um único s.c. bolus de IGF-1, os efeitos do IGF-1 na taxa de eliminação de glicose periférica serão avaliados com base na taxa de infusão de glicose variável. O IGF-1 muscular local medido por microdiálise será relacionado à taxa de eliminação de glicose periférica (determinada principalmente pela captação de glicose muscular). Os pacientes com DM1 serão estudados por vários motivos: 1) Eles são um grupo-alvo para tratamento de longo prazo, 2) Eles são deficientes em IGF-I e, portanto, mais propensos a ter um efeito significativo de injeções sc de IGF-I, 3) níveis musculares pode ou não ser baixo.

Serão realizadas as seguintes avaliações:

• Altura peso
• Taxa de utilização de glicose (normoinsulinêmica, grampo euglicêmico)
• Parâmetros sanguíneos: P-glicose, hormônio do crescimento (GH), IGF-1, proteínas de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 1-3 (IGFBP1-3) e glucagon
• Microdiálise IGF-1