Absorption de glucose musculaire induite par l'IGF-I et concentrations d'IGF-I interstitiel

Arrière-plan:

Chez le sujet sain, le foie extrait environ 50 % de l'insuline. Par conséquent, l'insuline administrée par voie sous-cutanée entraîne une carence relative en insuline dans la circulation porte du foie et un excès relatif d'insuline dans les tissus périphériques. En comparaison, l'apport physiologique normal d'insuline du pancréas à la circulation porte entraîne une exposition hépatique à l'insuline nettement plus élevée. L'importance de l'exposition hépatique à l'insuline pour la synthèse d'IGF-I induite par la GH provient d'études démontrant que les taux d'IGF-I circulants peuvent être normalisés par une perfusion directe d'insuline portale (1) ou presque normalisés avec une administration intrapéritonéale d'insuline (2). Environ 80 % de l'IGF-I circulant est dérivé du foie. La question de savoir si l'induction par la GH de la production d'IGF-I dans d'autres tissus tels que la graisse, les muscles et la plaque de croissance est également dépendante de l'insuline n'a pas été étudiée chez l'homme. Alors que l'IGF-I produit localement est important pour la croissance linéaire, l'IGF-I circulant est essentiel pour la sensibilité à l'insuline (3). La carence en insuline portale entraîne le découplage de la synthèse d'IGF-I induite par la GH et des taux d'IGF-I circulants inférieurs à la normale chez les enfants atteints de DT1 avec un traitement conventionnel (4).

Dans le DT1 nouvellement diagnostiqué, le traitement par insuline sous-cutanée augmente l'IGF-I circulant (5). Les effets bénéfiques d'un traitement adjuvant à l'IGF-I de 12 semaines sur le contrôle métabolique ont été démontrés chez des adolescents DT1 traités de manière conventionnelle à l'insuline (6). Il existe également des preuves solides du rôle de l'IGF-I dans la pathogenèse de la néphropathie diabétique, de l'athérosclérose et de la rétinopathie proliférative (7, 8, 9).

Fait intéressant, des rapports récents suggèrent un rôle important de l'IGF-I dans la stimulation de la régénération des cellules bêta (10). Ainsi, un rôle pour l'amélioration de l'IGF-I dans la prolongation de la sécrétion d'insuline endogène dans la phase précoce de la maladie DT1 semble prometteur.

Les chercheurs ont précédemment développé une approche de microdialyse pour mesurer les niveaux locaux de protéine IGF-I à partir du tissu musculaire humain. Les enquêteurs étaient dans cette étude en mesure de montrer que l'exercice augmente les niveaux locaux d'IGF-I. (11, 12) Cependant, aucune autre analyse concernant le métabolisme du glucose spécifique aux tissus n'a été effectuée.

L'hypothèse des chercheurs est qu'un faible taux d'IGF-I circulant et une hypersécrétion compensatoire de GH, en présence d'un excès d'insuline périphérique, entraînent une expression locale accrue d'IGF-I expliquant à la fois la détérioration du contrôle métabolique et le risque accru de complications microvasculaires.

En conclusion, la correction du déséquilibre des taux circulants et tissulaires spécifiques d'IGF-I pourrait conduire à la fois à un meilleur contrôle métabolique précoce et à la prévention des complications diabétiques précoces chez les patients diabétiques de type 1 (T1DM).

Étudier le design:

Il s'agit d'une étude croisée contrôlée par placebo sur l'effet de l'administration sc d'IGF-1 (Increlex) sur le taux de perfusion de glucose (utilisation du glucose dans tout le corps) et les concentrations d'IGF-1 dans les muscles interstitiels dans des conditions de clamp euglycémique chez des adolescents et jeunes adultes DT1 (18-23 y d'âge). Chaque sujet est étudié deux fois et randomisé pour recevoir de l'IGF-1 (120 μg/kg, Increlex®, Ipsen) ou un placebo. Le contrôle du glucose est optimisé par CSII (Continuous Subcutaneus Insulin Infusion) pendant 2 jours et les sujets sont étudiés après une nuit de jeûne en utilisant une perfusion constante d'insuline à faible débit pour bloquer la production hépatique de glucose. Après une seule s.c. bolus d'IGF-1, les effets de l'IGF-1 sur le taux d'élimination du glucose périphérique seront évalués sur la base du taux d'une perfusion de glucose variable. L'IGF-1 musculaire local mesuré par microdialyse sera lié au taux d'élimination périphérique du glucose (principalement déterminé par l'absorption musculaire du glucose). Les patients atteints de DT1 seront étudiés pour plusieurs raisons : 1) Ils sont un groupe cible pour un traitement à long terme, 2) Ils sont déficients en IGF-I et donc plus susceptibles d'avoir un effet significatif des injections sc d'IGF-I, 3) niveaux musculaires peut ou non être faible.

Les évaluations suivantes seront effectuées :

• Taille poids
• Taux d'utilisation du glucose (normoinsulinémique, clamp euglycémique)
• Paramètres sanguins : P-glucose, Hormone de croissance (GH), IGF-1, Insulin Like Growth Factor Binding Proteins 1-3 (IGFBP1-3) et Glucagon
• Microdialyse IGF-1