Индуцированное IGF-I поглощение глюкозы мышцами и интерстициальные концентрации IGF-I

Фон:

У здоровых людей печень экстрагирует примерно 50 % инсулина. Поэтому инсулин, вводимый подкожно, приводит к относительной недостаточности инсулина в портальной циркуляции печени и относительному избытку инсулина в периферических тканях. Для сравнения, нормальная физиологическая доставка инсулина из поджелудочной железы в портальную вену приводит к значительно более высокому воздействию инсулина на печень. Важность воздействия инсулина на печень для индуцированного гормоном роста синтеза IGF-I исходит из исследований, демонстрирующих, что уровни циркулирующего IGF-I могут быть нормализованы прямой инфузией портального инсулина (1) или почти нормализованы внутрибрюшинной доставкой инсулина (2). Приблизительно 80 % циркулирующего IGF-I образуется в печени. Индукция гормоном роста продукции IGF-I в других тканях, таких как жир, мышцы и пластинка роста, также зависит от инсулина, у людей не изучалось. В то время как локально продуцируемый IGF-I важен для линейного роста, циркулирующий IGF-I важен для чувствительности к инсулину (3). Дефицит портального инсулина приводит к разобщению индуцированного гормоном роста синтеза IGF-I и субнормальных уровней циркулирующего IGF-I у детей с СД1 при традиционной терапии (4).

При впервые диагностированном СД1 подкожное лечение инсулином увеличивает циркулирующий IGF-I (5). Положительное влияние 12-недельного адъювантного лечения IGF-I на метаболический контроль было продемонстрировано у подростков с СД1, получавших традиционное лечение инсулином (6). Имеются также убедительные доказательства роли IGF-I в патогенезе диабетической нефропатии, атеросклероза и пролиферативной ретинопатии (7, 8, 9).

Интересно, что недавние сообщения указывают на важную роль IGF-I в стимуляции регенерации бета-клеток (10). Таким образом, роль улучшения IGF-I в продлении эндогенной секреции инсулина на ранней стадии заболевания СД1 представляется многообещающей.

Исследователи ранее разработали метод микродиализа для измерения локальных уровней белка IGF-I в мышечной ткани человека. Исследователи в этом исследовании смогли показать, что физические упражнения повышают локальные уровни IGF-I. (11, 12) Однако дальнейший анализ тканеспецифического метаболизма глюкозы не проводился.

Гипотеза исследователей заключается в том, что низкий уровень циркулирующего IGF-I и компенсаторная гиперсекреция GH в присутствии избытка периферического инсулина приводят к повышению локальной экспрессии IGF-I, что объясняет как ухудшение метаболического контроля, так и повышенный риск микрососудистых осложнений.

В заключение, коррекция дисбаланса циркулирующего и тканеспецифического уровней IGF-I может привести как к лучшему раннему метаболическому контролю, так и к предотвращению ранних диабетических осложнений у пациентов с диабетом 1 типа (СД1).

Дизайн исследования:

Это плацебо-контролируемое перекрестное исследование влияния подкожного введения ИФР-1 (Инкрелекс) на скорость инфузии глюкозы (использование глюкозы всем телом) и концентрацию ИФР-1 в интерстициальных мышцах в условиях эугликемического клэмпа у подростков с СД1 и молодых взрослых (18–23 лет). лет). Каждый субъект исследуется дважды и рандомизируется для получения IGF-1 (120 мкг/кг, Increlex®, Ipsen) или плацебо. Контроль уровня глюкозы оптимизируется с помощью ППИИ (непрерывная подкожная инфузия инсулина) в течение 2 дней, и субъекты исследуются после ночного голодания с использованием постоянной низкоскоростной инфузии инсулина для блокирования выработки глюкозы печенью. После одного п.к. болюса ИФР-1, влияние ИФР-1 на скорость утилизации глюкозы в периферической крови будет оцениваться на основе скорости инфузии глюкозы с различной скоростью. Местный мышечный IGF-1, измеренный с помощью микродиализа, будет связан со скоростью периферического удаления глюкозы (в основном определяемой поглощением глюкозы мышцами). Пациенты с СД1 будут изучаться по нескольким причинам: 1) они являются целевой группой для длительного лечения, 2) у них дефицит IGF-I и, следовательно, более вероятно, что они будут иметь значительный эффект от подкожных инъекций IGF-I, 3) уровни мышц может быть, а может и не быть низким.

Будут проведены следующие оценки:

• Высота вес
• Коэффициент утилизации глюкозы (нормоинсулинемический, эугликемический клэмп)
• Параметры крови: Р-глюкоза, гормон роста (GH), IGF-1, инсулиноподобные белки, связывающие факторы роста 1-3 (IGFBP1-3) и глюкагон.
• Микродиализ ИФР-1