Svalové vychytávání glukózy indukované IGF-I a intersticiální koncentrace IGF-I

Pozadí:

U zdravých jedinců játra extrahují přibližně 50 % inzulínu. Proto inzulin podávaný subkutánně vede k relativnímu nedostatku inzulinu v portální cirkulaci jater a relativnímu nadbytku inzulinu v periferních tkáních. Pro srovnání, normální fyziologické dodávání inzulínu ze slinivky břišní do portálního oběhu vede k výrazně vyšší expozici jaterního inzulínu. Důležitost expozice inzulinu v játrech pro syntézu IGF-I indukovanou růstovým hormonem pochází ze studií prokazujících, že hladiny cirkulujícího IGF-I lze normalizovat přímou portální infuzí inzulinu (1) nebo téměř normalizovat intraperitoneální aplikací inzulinu (2). Přibližně 80 % cirkulujícího IGF-I pochází z jater. Zda je indukce GH produkce IGF-I v jiných tkáních, jako je tuk, svaly a růstová ploténka také závislá na inzulínu, nebylo u lidí studováno. Zatímco lokálně produkovaný IGF-I je důležitý pro lineární růst, cirkulující IGF-I je nezbytný pro inzulínovou senzitivitu (3). Portálový inzulinový deficit má za následek rozpojení syntézy IGF-I indukované GH a subnormálních hladin cirkulujícího IGF-I u dětí s DM1 s konvenční terapií (4).

U nově diagnostikované T1DM léčba subkutánním inzulínem zvyšuje cirkulující IGF-I (5). Příznivé účinky 12týdenní adjuvantní léčby IGF-I na metabolickou kontrolu byly prokázány u adolescentů s T1DM konvenčně léčených inzulínem (6). Existují také silné důkazy pro roli IGF-I v patogenezi diabetického onemocnění ledvin, aterosklerózy a proliferativní retinopatie (7, 8, 9).

Je zajímavé, že nedávné zprávy naznačují důležitou roli IGF-I při stimulaci regenerace beta buněk (10). Role pro zlepšení IGF-I v prodloužení endogenní sekrece inzulínu v časné fázi onemocnění T1DM se tedy jeví jako slibná.

Výzkumníci již dříve vyvinuli přístup mikrodialýzy pro měření lokálních hladin proteinu IGF-I z lidské svalové tkáně. Výzkumníci byli v této studii schopni prokázat, že cvičení zvyšuje místní hladiny IGF-I. (11, 12) Nebyla však provedena žádná další analýza týkající se tkáňově specifického metabolismu glukózy.

Hypotéza vyšetřovatelů je, že nízký cirkulující IGF-I a kompenzační hypersekrece GH v přítomnosti periferního nadbytku inzulínu vede ke zvýšené lokální expresi IGF-I, což vysvětluje jak zhoršení metabolické kontroly, tak zvýšené riziko mikrovaskulárních komplikací.

Závěrem lze říci, že korekce nerovnováhy v cirkulujících a tkáňově specifických hladinách IGF-I by mohla vést jak k lepší časné metabolické kontrole, tak k prevenci časných diabetických komplikací u pacientů s diabetem 1. typu (T1DM).

Studovat design:

Toto je placebem kontrolovaná zkřížená studie účinku sc podávání IGF-1 (Increlex) na rychlost infuze glukózy (využívání glukózy v celém těle) a koncentrace IGF-1 v intersticiálním svalu za podmínek euglykemické svorky u dospívajících a mladých dospělých s T1DM (18-23 y věku). Každý subjekt je studován dvakrát a randomizován k podávání IGF-1 (120 ug/kg, Increlex®, Ipsen) nebo placeba. Kontrola glukózy je optimalizována pomocí CSII (Continuous Subcutaneus Insulin Infusion) po dobu 2 dnů a subjekty jsou studovány po celonočním hladovění s použitím konstantní nízké rychlosti infuze inzulínu k blokování produkce glukózy v játrech. Po jediné s.c. bolusu IGF-1, budou účinky IGF-1 na rychlost periferní likvidace glukózy hodnoceny na základě rychlosti variabilní infuze glukózy. Lokální svalový IGF-1 měřený mikrodialýzou bude souviset s periferní rychlostí likvidace glukózy (určenou především vychytáváním svalové glukózy). Pacienti s T1DM budou studováni z několika důvodů: 1) jsou cílovou skupinou pro dlouhodobou léčbu, 2) mají nedostatek IGF-I, a proto je pravděpodobnější, že budou mít významný účinek sc injekcí IGF-I, 3) svalové hladiny může a nemusí být nízká.

Budou provedena tato hodnocení:

• Výška váha
• Míra využití glukózy (normoinzulinemická, euglykemická svorka)
• Krevní parametry: P-glukóza, růstový hormon (GH), IGF-1, proteiny vázající růstový faktor podobný inzulínu 1-3 (IGFBP1-3) a glukagon
• Mikrodialýza IGF-1