IGF-I-induzierte Muskelglukoseaufnahme und interstitielle IGF-I-Konzentrationen

Hintergrund:

Bei gesunden Probanden extrahiert die Leber etwa 50 % des Insulins. Daher führt subkutan verabreichtes Insulin zu einem relativen Insulinmangel im Pfortaderkreislauf der Leber und zu einem relativen Insulinüberschuss in den peripheren Geweben. Im Vergleich dazu führt eine normale physiologische Abgabe von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse an den Pfortaderkreislauf zu einer deutlich höheren hepatischen Insulinexposition. Die Bedeutung der hepatischen Insulinexposition für die GH-induzierte IGF-I-Synthese ergibt sich aus Studien, die zeigen, dass zirkulierende IGF-I-Spiegel durch direkte portale Insulininfusion (1) normalisiert oder durch intraperitoneale Insulinabgabe nahezu normalisiert werden können (2). Ungefähr 80 % des zirkulierenden IGF-I stammen aus der Leber. Ob die GH-Induktion der IGF-I-Produktion in anderen Geweben wie Fett, Muskeln und der Wachstumsfuge ebenfalls insulinabhängig ist, wurde beim Menschen nicht untersucht. Während lokal produziertes IGF-I für das lineare Wachstum wichtig ist, ist zirkulierendes IGF-I für die Insulinsensitivität essentiell (3). Ein portaler Insulinmangel führt zu einer Entkopplung der GH-induzierten IGF-I-Synthese und zu subnormalen zirkulierenden IGF-I-Spiegeln bei T1DM-Kindern mit konventioneller Therapie (4).

Bei neu diagnostiziertem T1DM erhöht die subkutane Insulinbehandlung das zirkulierende IGF-I (5). Die günstigen Wirkungen einer 12-wöchigen adjuvanten IGF-I-Behandlung auf die Stoffwechselkontrolle wurden bei konventionell mit Insulin behandelten T1DM-Jugendlichen nachgewiesen (6). Es gibt auch starke Beweise für die Rolle von IGF-I bei der Pathogenese von diabetischer Nierenerkrankung, Arteriosklerose und proliferativer Retinopathie (7, 8, 9).

Interessanterweise deuten neuere Berichte auf eine wichtige Rolle von IGF-I bei der Stimulierung der Regeneration von Betazellen hin (10). Daher erscheint eine Rolle für die Verbesserung von IGF-I bei der Verlängerung der endogenen Insulinsekretion in der frühen Phase der T1DM-Erkrankung vielversprechend.

Die Forscher haben zuvor einen Mikrodialyse-Ansatz entwickelt, um lokale IGF-I-Proteinspiegel aus menschlichem Muskelgewebe zu messen. Die Forscher konnten in dieser Studie zeigen, dass Bewegung die lokalen IGF-I-Spiegel erhöht. (11, 12) Es wurden jedoch keine weiteren Analysen zum gewebespezifischen Glukosestoffwechsel durchgeführt.

Die Hypothese der Forscher ist, dass ein niedriger zirkulierender IGF-I und eine kompensatorische Hypersekretion von GH in Gegenwart eines peripheren Insulinüberschusses zu einer erhöhten lokalen IGF-I-Expression führen, was sowohl die Verschlechterung der Stoffwechselkontrolle als auch das erhöhte Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen erklärt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Korrektur des Ungleichgewichts der zirkulierenden und gewebespezifischen IGF-I-Spiegel sowohl zu einer besseren frühen Stoffwechselkontrolle als auch zur Prävention früher diabetischer Komplikationen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1DM) führen könnte.

Studiendesign:

Dies ist eine placebokontrollierte Crossover-Studie zur Wirkung der subkutanen IGF-1-Verabreichung (Increlex) auf die Glukose-Infusionsrate (Glucose-Verwertung des ganzen Körpers) und die interstitiellen Muskel-IGF-1-Konzentrationen unter euglykämischen Clamp-Bedingungen bei T1DM-Jugendlichen und jungen Erwachsenen (18-23 y alt). Jeder Proband wird zweimal untersucht und randomisiert, um IGF-1 (120 μg/kg, Increlex®, Ipsen) oder Placebo zu erhalten. Die Glukosekontrolle wird durch CSII (kontinuierliche subkutane Insulininfusion) für 2 Tage optimiert, und die Probanden werden nach einer nächtlichen Fastenzeit unter Verwendung einer konstanten Insulininfusion mit niedriger Rate untersucht, um die hepatische Glukoseproduktion zu blockieren. Nach einem einzelnen s.c. Bolus von IGF-1, werden die Wirkungen von IGF-1 auf die periphere Glukoseabbaurate basierend auf der Rate einer variablen Glukoseinfusion bewertet. Der durch Mikrodialyse gemessene lokale Muskel-IGF-1 wird mit der peripheren Glukoseabbaurate (hauptsächlich bestimmt durch die Muskelglukoseaufnahme) in Beziehung gesetzt. Patienten mit T1DM werden aus mehreren Gründen untersucht: 1) Sie sind eine Zielgruppe für eine Langzeitbehandlung, 2) Sie haben einen IGF-I-Mangel und haben daher mit größerer Wahrscheinlichkeit eine signifikante Wirkung von subkutanen IGF-I-Injektionen, 3) Muskelniveaus kann niedrig sein oder nicht.

Folgende Bewertungen werden durchgeführt:

• Größe & Gewicht
• Glukoseverwertungsrate (normoinsulinämische, euglykämische Klammer)
• Blutparameter: P-Glucose, Wachstumshormon (GH), IGF-1, Insulin-like Growth Factor Binding Proteins 1-3 (IGFBP1-3) und Glucagon
• Mikrodialyse IGF-1