IGF-I-induceret muskelglukoseoptagelse og interstitiel IGF-I-koncentrationer

Baggrund:

Hos raske personer ekstraherer leveren cirka 50 % af insulinet. Derfor resulterer insulin givet subkutant i en relativ insulinmangel i leverens portale cirkulation og et relativt insulinoverskud i perifere væv. Til sammenligning resulterer normal fysiologisk levering af insulin fra bugspytkirtlen til portalcirkulationen i markant højere leverinsulineksponering. Betydningen af ​​leverinsulineksponering for GH-induceret IGF-I-syntese kommer fra undersøgelser, der viser, at cirkulerende IGF-I-niveauer kan normaliseres ved direkte portalinsulininfusion (1) eller næsten normaliseres med intraperitoneal insulinlevering (2). Omtrent 80 % af cirkulerende IGF-I er leverafledt. Hvorvidt GH-induktionen af ​​IGF-I-produktion i andre væv, såsom fedt, muskler og vækstpladen også er insulinafhængig, er ikke blevet undersøgt hos mennesker. Mens lokalt produceret IGF-I er vigtig for lineær vækst, er cirkulerende IGF-I afgørende for insulinfølsomhed (3). Portal insulinmangel resulterer i afkobling af GH-induceret IGF-I-syntese og subnormale cirkulerende IGF-I-niveauer hos T1DM-børn med konventionel terapi (4).

I nyligt diagnosticeret T1DM øger subkutan insulinbehandling cirkulerende IGF-I (5). De gavnlige virkninger af 12 ugers adjuverende IGF-I-behandling på metabolisk kontrol blev påvist hos konventionelt insulinbehandlede T1DM-unge (6). Der er også stærk evidens for IGF-I's rolle i patogenesen af ​​diabetisk nyresygdom, aterosklerose og proliferativ retinopati (7, 8, 9).

Interessant nok tyder nyere rapporter på en vigtig rolle for IGF-I i stimulering af beta-celle-regenerering (10). En rolle for forbedring af IGF-I i forlængelse af endogen insulinsekretion i den tidlige fase af T1DM-sygdom synes således lovende.

Efterforskerne har tidligere udviklet en mikrodialysemetode til at måle lokale IGF-I-proteinniveauer fra det menneskelige muskelvæv. Efterforskerne var i denne undersøgelse i stand til at vise, at træning øger lokale IGF-I niveauer. (11, 12) Der blev dog ikke udført yderligere analyse vedrørende vævsspecifik glukosemetabolisme.

Investigators hypotese er, at lav cirkulerende IGF-I og kompensatorisk hypersekretion af GH, i nærvær af perifert insulinoverskud, resulterer i øget lokal IGF-I-ekspression, hvilket forklarer både forringelsen af ​​metabolisk kontrol og den øgede risiko for mikrovaskulære komplikationer.

Som konklusion kan korrektion af ubalance i cirkulerende og vævsspecifikke niveauer af IGF-I føre til både bedre tidlig metabolisk kontrol og til forebyggelse af tidlige diabetiske komplikationer hos type 1 diabetespatienter (T1DM).

Studere design:

Dette er en placebokontrolleret crossover-undersøgelse af effekten af ​​sc IGF-1 (Increlex) administration på glukoseinfusionshastighed (glucoseudnyttelse i hele kroppen) og interstitielle muskel-IGF-1-koncentrationer under euglykæmiske klemmeforhold hos T1DM-unge og unge voksne (18-23) y af alder). Hvert individ studeres to gange og randomiseres til at modtage IGF-1 (120 μg/kg, Increlex®, Ipsen) eller placebo. Glukosekontrol er optimeret af CSII (kontinuerlig subkutan insulininfusion) i 2 dage, og forsøgspersoner undersøges efter en faste natten over ved hjælp af en insulininfusion med konstant lav hastighed for at blokere hepatisk glukoseproduktion. Efter en enkelt s.c. bolus af IGF-1, vil virkningerne af IGF-1 på den perifere glukosebortskaffelseshastighed blive vurderet baseret på hastigheden af ​​en variabel glukoseinfusion. Lokal muskel-IGF-1 målt ved mikrodialyse vil være relateret til den perifere glukoseudledningshastighed (hovedsageligt bestemt af muskelglukoseoptagelse). Patienter med T1DM vil blive undersøgt af flere årsager: 1) De er en målgruppe for langtidsbehandling, 2) De er IGF-I-mangelfulde og dermed mere tilbøjelige til at have en signifikant effekt af sc IGF-I-injektioner, 3) muskelniveauer kan være lav eller ikke.

Følgende vurderinger vil blive udført:

• Højde vægt
• Glukoseudnyttelseshastighed (normoinsulinemisk, euglykæmisk klemme)
• Blodparametre: P-glukose, væksthormon (GH), IGF-1, insulinlignende vækstfaktorbindende proteiner 1-3 (IGFBP1-3) og glukagon
• Mikrodialyse IGF-1