IGF-I-indusert muskelglukoseopptak og interstitielle IGF-I-konsentrasjoner

Bakgrunn:

Hos friske personer trekker leveren ut omtrent 50 % av insulinet. Derfor resulterer insulin gitt subkutant i en relativ insulinmangel i portalsirkulasjonen i leveren, og et relativt insulinoverskudd i perifert vev. Til sammenligning resulterer normal fysiologisk tilførsel av insulin fra bukspyttkjertelen til portalsirkulasjonen i markant høyere leverinsulineksponering. Betydningen av hepatisk insulineksponering for GH-indusert IGF-I-syntese kommer fra studier som viser at sirkulerende IGF-I-nivåer kan normaliseres ved direkte portalinsulininfusjon (1) eller nesten normaliseres med intraperitoneal insulintilførsel (2). Omtrent 80 % av sirkulerende IGF-I er leveravledet. Hvorvidt GH-induksjonen av IGF-I-produksjon i annet vev som fett, muskler og vekstplaten også er insulinavhengig, er ikke studert hos mennesker. Mens lokalt produsert IGF-I er viktig for lineær vekst, er sirkulerende IGF-I avgjørende for insulinfølsomhet (3). Portal insulinmangel resulterer i frakobling av GH-indusert IGF-I-syntese og subnormale sirkulerende IGF-I-nivåer hos T1DM-barn med konvensjonell terapi (4).

Ved nydiagnostisert T1DM øker subkutan insulinbehandling sirkulerende IGF-I (5). De gunstige effektene av 12 ukers adjuvant IGF-I-behandling på metabolsk kontroll ble vist hos konvensjonelt insulinbehandlede T1DM-ungdom (6). Det er også sterke bevis for rollen til IGF-I i patogenesen av diabetisk nyresykdom, aterosklerose og proliferativ retinopati (7, 8, 9).

Interessant nok antyder nyere rapporter en viktig rolle for IGF-I i å stimulere regenerering av betaceller (10). En rolle for forbedring av IGF-I ved forlengelse av endogen insulinsekresjon i den tidlige fasen av T1DM-sykdom virker derfor lovende.

Etterforskerne har tidligere utviklet en mikrodialysetilnærming for å måle lokale IGF-I-proteinnivåer fra det menneskelige muskelvevet. Etterforskerne var i den studien i stand til å vise at trening øker lokale IGF-I-nivåer. (11, 12) Det ble imidlertid ikke utført ytterligere analyse angående vevsspesifikk glukosemetabolisme.

Etterforskernes hypotese er at lav sirkulerende IGF-I og kompensatorisk hypersekresjon av GH, i nærvær av perifert insulinoverskudd, resulterer i økt lokal IGF-I-ekspresjon som forklarer både forverringen av metabolsk kontroll og den økte risikoen for mikrovaskulære komplikasjoner.

Som konklusjon kan korrigering av ubalanse i sirkulerende og vevsspesifikke nivåer av IGF-I føre til både bedre tidlig metabolsk kontroll og til forebygging av tidlige diabetiske komplikasjoner hos type 1 diabetespasienter (T1DM).

Studere design:

Dette er en placebokontrollert crossover-studie av effekten av sc IGF-1 (Increlex) administrering på glukoseinfusjonshastighet (sukkerutnyttelse i hele kroppen) og interstitielle muskel-IGF-1-konsentrasjoner under euglykemiske klemmeforhold hos T1DM-ungdom og unge voksne (18-23) y av alder). Hvert individ blir studert to ganger og randomisert til å motta IGF-1 (120 μg/kg, Increlex®, Ipsen) eller placebo. Glukosekontroll er optimalisert av CSII (kontinuerlig subkutan insulininfusjon) i 2 dager, og forsøkspersonene studeres etter en faste over natten ved bruk av en konstant lavhastighets insulininfusjon for å blokkere hepatisk glukoseproduksjon. Etter en enkelt s.c. bolus av IGF-1, vil effekten av IGF-1 på den perifere glukosedisponeringshastigheten bli vurdert basert på hastigheten til en variabel glukoseinfusjon. Lokal muskel-IGF-1 målt ved mikrodialyse vil være relatert til den perifere glukosedisponeringshastigheten (hovedsakelig bestemt av muskelglukoseopptak). Pasienter med T1DM vil bli studert av flere grunner: 1) De er en målgruppe for langtidsbehandling, 2) De har IGF-I-mangel og dermed mer sannsynlig å ha en signifikant effekt av sc IGF-I-injeksjoner, 3) muskelnivåer kan være lav eller ikke.

Følgende vurderinger vil bli utført:

• Høyde vekt
• Glukoseutnyttelsesgrad (normoinsulinemisk, euglykemisk klemme)
• Blodparametre: P-glukose, veksthormon (GH), IGF-1, insulinlignende vekstfaktorbindende proteiner 1-3 (IGFBP1-3) og glukagon
• Mikrodialyse IGF-1