IGF-I 诱导的肌肉葡萄糖摄取和间质 IGF-I 浓度

背景：

在健康受试者中，肝脏提取大约 50% 的胰岛素。 因此，皮下给予胰岛素导致肝脏门脉循环中的相对胰岛素缺乏，以及外周组织中的相对胰岛素过量。 相比之下，胰岛素从胰腺到门脉循环的正常生理性输送导致显着更高的肝脏胰岛素暴露。 肝胰岛素暴露对于 GH 诱导的 IGF-I 合成的重要性来自于研究证明循环 IGF-I 水平可以通过直接门静脉胰岛素输注 (1) 或通过腹膜内胰岛素递送接近正常化 (2)。 大约 80% 的循环 IGF-I 来源于肝脏。 GH 诱导其他组织（如脂肪、肌肉和生长板）产生 IGF-I 是否也依赖于胰岛素尚未在人体中进行研究。 虽然局部产生的 IGF-I 对线性生长很重要，但循环 IGF-I 对胰岛素敏感性至关重要 (3)。 门静脉胰岛素缺乏导致采用常规疗法的 T1DM 儿童中 GH 诱导的 IGF-I 合成解偶联和循环 IGF-I 水平低于正常水平 (4)。

在新诊断的 T1DM 中，皮下胰岛素治疗会增加循环 IGF-I (5)。 12 周 IGF-I 辅助治疗对代谢控制的有益作用在常规胰岛素治疗的 T1DM 青少年中得到证实 (6)。 还有强有力的证据表明 IGF-I 在糖尿病肾病、动脉粥样硬化和增生性视网膜病变的发病机制中的作用 (7, 8, 9)。

有趣的是，最近的报告表明 IGF-I 在刺激 β 细胞再生方面具有重要作用 (10)。 因此，改善 IGF-I 在延长 T1DM 疾病早期内源性胰岛素分泌方面的作用似乎很有希望。

研究人员之前开发了一种微透析方法来测量人体肌肉组织中的局部 IGF-I 蛋白水平。 调查人员在该研究中能够证明运动会增加局部 IGF-I 水平。 (11, 12) 然而，没有对组织特异性葡萄糖代谢进行进一步分析。

研究人员的假设是，在存在外周胰岛素过量的情况下，低循环 IGF-I 和代偿性 GH 过度分泌导致局部 IGF-I 表达增加，这解释了代谢控制的恶化和微血管并发症风险的增加。

总之，纠正循环和组织特异性 IGF-I 水平的失衡可能导致更好的早期代谢控制和预防 1 型糖尿病 (T1DM) 患者的早期糖尿病并发症。

学习规划：

这是一项安慰剂对照交叉研究，研究 sc IGF-1 (Increlex) 给药对正常血糖钳夹条件下 T1DM 青少年和年轻人葡萄糖输注率（全身葡萄糖利用）和间质肌 IGF-1 浓度的影响 (18-23岁）。 每个受试者研究两次并随机接受 IGF-1（120 μg/kg，Increlex®，Ipsen）或安慰剂。 通过 CSII（连续皮下胰岛素输注）优化葡萄糖控制 2 天，并在禁食过夜后使用恒定低速胰岛素输注来阻断肝葡萄糖生成来研究受试者。 在一个 s.c. 之后 IGF-1 的推注，IGF-1 对外周葡萄糖处理率的影响将根据可变葡萄糖输注率进行评估。 微透析测得的局部肌肉IGF-1会与外周葡萄糖处理率（主要由肌肉葡萄糖摄取决定）有关。 出于以下几个原因，将研究 1 型糖尿病患者：1) 他们是长期治疗的目标群体，2) 他们缺乏 IGF-I，因此更有可能对 sc IGF-I 注射产生显着影响，3) 肌肉水平可能低也可能不低。

将进行以下评估：

• 身高体重
• 葡萄糖利用率（正常胰岛素，正常血糖钳夹）
• 血液参数：β-葡萄糖、生长激素 (GH)、IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白 1-3 (IGFBP1-3) 和胰高血糖素
• 微透析 IGF-1