Door IGF-I geïnduceerde opname van spierglucose en interstitiële IGF-I-concentraties

Achtergrond:

Bij gezonde proefpersonen onttrekt de lever ongeveer 50% van de insuline. Daarom leidt subcutaan toegediende insuline tot een relatief insulinetekort in de portale circulatie van de lever en een relatief insulineoverschot in perifere weefsels. Ter vergelijking: een normale fysiologische afgifte van insuline vanuit de alvleesklier aan de portale circulatie resulteert in een aanzienlijk hogere blootstelling aan insuline in de lever. Het belang van blootstelling aan hepatische insuline voor door GH geïnduceerde IGF-I-synthese komt uit studies die aantonen dat circulerende IGF-I-niveaus kunnen worden genormaliseerd door directe portale insuline-infusie (1) of bijna genormaliseerd met intraperitoneale insulinetoediening (2). Ongeveer 80% van het circulerende IGF-I is afkomstig uit de lever. Of de GH-inductie van IGF-I-productie in andere weefsels zoals vet, spieren en de groeischijf ook insuline-afhankelijk is, is niet onderzocht bij mensen. Hoewel lokaal geproduceerd IGF-I belangrijk is voor lineaire groei, is circulerend IGF-I essentieel voor insulinegevoeligheid (3). Portale insulinedeficiëntie resulteert in ontkoppeling van door GH geïnduceerde IGF-I-synthese en subnormaal circulerende IGF-I-spiegels bij T1DM-kinderen met conventionele therapie (4).

Bij nieuw gediagnosticeerde T1DM verhoogt subcutane insulinebehandeling de circulerende IGF-I (5). De gunstige effecten van 12 weken adjuvante IGF-I-behandeling op de metabole controle werden aangetoond bij conventioneel met insuline behandelde T1DM-adolescenten (6). Er is ook sterk bewijs voor de rol van IGF-I in de pathogenese van diabetische nierziekte, atherosclerose en proliferatieve retinopathie (7, 8, 9).

Interessant genoeg suggereren recente rapporten een belangrijke rol van IGF-I bij het stimuleren van beta-celregeneratie (10). Dus een rol voor verbetering van IGF-I bij het verlengen van endogene insulinesecretie in de vroege fase van T1DM-ziekte lijkt veelbelovend.

De onderzoekers hebben eerder een microdialysebenadering ontwikkeld om lokale IGF-I-eiwitniveaus uit menselijk spierweefsel te meten. De onderzoekers waren in die studie in staat om aan te tonen dat lichaamsbeweging lokale IGF-I-niveaus verhoogt. (11, 12) Er is echter geen verdere analyse uitgevoerd met betrekking tot weefselspecifiek glucosemetabolisme.

De hypothese van de onderzoekers is dat lage circulerende IGF-I en compenserende hypersecretie van GH, in de aanwezigheid van perifere insuline-overmaat, resulteert in verhoogde lokale IGF-I-expressie, wat zowel de verslechtering van de metabolische controle als het verhoogde risico op microvasculaire complicaties verklaart.

Concluderend, correctie van de onbalans in circulerende en weefselspecifieke niveaus van IGF-I zou kunnen leiden tot zowel een betere vroege metabole controle als tot het voorkomen van vroege diabetescomplicaties bij patiënten met type 1 diabetes (T1DM).

Studieontwerp:

Dit is een placebogecontroleerd cross-overonderzoek naar het effect van sc IGF-1 (Increlex)-toediening op de glucose-infusiesnelheid (glucosegebruik in het hele lichaam) en IGF-1-concentraties in de interstitiële spieren onder euglycemische klemcondities bij T1DM-adolescenten en jongvolwassenen (18-23 j meerderjarig). Elke proefpersoon wordt tweemaal bestudeerd en gerandomiseerd om IGF-1 (120 μg/kg, Increlex®, Ipsen) of placebo te krijgen. Glucosecontrole wordt geoptimaliseerd door CSII (Continuous Subcutaneus Insulin Infusion) gedurende 2 dagen en proefpersonen worden bestudeerd na een nacht vasten met behulp van een constante lage snelheid insuline-infusie om de glucoseproductie in de lever te blokkeren. Na een enkele s.c. bolus van IGF-1, zullen de effecten van IGF-1 op de perifere glucoseverwijderingssnelheid worden beoordeeld op basis van de snelheid van een variabele glucose-infusie. Lokale spier-IGF-1 gemeten door microdialyse zal worden gerelateerd aan de perifere glucoseafvoersnelheid (hoofdzakelijk bepaald door spierglucoseopname). Patiënten met T1DM zullen om verschillende redenen worden bestudeerd: 1) Ze zijn een doelgroep voor langdurige behandeling, 2) Ze zijn IGF-I-deficiënt en hebben dus meer kans op een significant effect van sc IGF-I-injecties, 3) spierniveaus kan wel of niet laag zijn.

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd:

• Lengte gewicht
• Glucosebenuttingsgraad (normo-insulinemie, euglycemische klem)
• Bloedparameters: P-glucose, groeihormoon (GH), IGF-1, insulineachtige groeifactorbindende eiwitten 1-3 (IGFBP1-3) en glucagon
• Microdialyse IGF-1