Vaiheen 2 tutkimus poly(ADP-riboosi)polymeraasi-inhibiittorista E7016 yhdistelmänä temotsolomidin kanssa potilailla, joilla on villityypin BRAF-vaiheen IV tai ei-leikkausvaiheen III melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkittavien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotta he voivat osallistua tähän tutkimukseen:

1. Miehet ja naiset vähintään 18-vuotiaat
2. Vapaaehtoinen suostumus antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja halu ja kyky noudattaa kaikkia pöytäkirjan näkökohtia
3. Odotettavissa oleva elinikä yli tai yhtä suuri kuin 3 kuukautta E7016:n aloittamisen jälkeen
4. Suorituskykytila ​​0 - 2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -asteikolla
5. Histopatologisesti vahvistettu diagnoosi melanoomasta, jolla on wt BRAF -status (lukuun ottamatta silmänsisäistä alkuperää olevaa melanoomaa) ja taudin eteneminen
6. American Joint Committee on Cancer (AJCC) -vaiheen IV melanooma tai ei-leikkauksellinen vaiheen III melanooma

7. Mitattavissa oleva sairaus, joka täyttää seuraavat kriteerit:

   • Vähintään yksi leesio, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,0 cm pisimmällä halkaisijalla ei-imusolmukkeessa tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm lyhyen akselin halkaisijassa imusolmukkeessa, joka on sarjamittattavissa RECIST 1.1:n mukaan tietokoneella tomografia/magneettikuvaus (CT/MRI). Jos kohdeleesioita on vain yksi ja se ei ole imusolmuke, sen pisimmän halkaisijan tulee olla suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm.
   • Leesioissa, joissa on käytetty ulkoista sädehoitoa (EBRT) tai paikallista alueellista hoitoa, kuten radiotaajuista (RF) ablaatiota, on osoitettava etenevää sairautta RECIST 1.1:n perusteella, jotta niitä voidaan pitää kohdevauriona.

8. Koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia seuraavilla ehdoilla:

   • joille on tehty täydellinen kirurginen leikkaus ja yli 1 kuukauden kuluttua leikkauksesta, eikä heillä ole röntgenkuvaa taudin uusiutumisesta aivoissa tai
   • joille on tehty stereotaktinen radioleikkaus (gammaveitsileikkaus tai sädehoito) ja he ovat yli 1 kuukauden kuluttua toimenpiteestä, eikä niillä ole radiografisia todisteita taudin etenemisestä aivoissa ja
   • ovat oireettomia ja
   • lopetettu kortikosteroidihoito ja/tai antikonvulsiivinen hoito vähintään 1 viikko ennen sykliä 1, päivä 1
9. Riittävä munuaisten toiminta osoittaa seerumin kreatiniiniarvon alle 1,5 mg/dl tai laskennallisen kreatiniinipuhdistuman, joka on suurempi kuin 50 ml/minuutti Cockroft Gaultin kaavaa kohti

10. Riittävä luuydinreservi:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mm^3 (suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x 10^3/ml)
    • Verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mm^3 (ilman verensiirtoa)
    • Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 10 g/dl (alle 10,0 g/dl hyväksyttävä, jos se korjataan kasvutekijällä tai verensiirrolla)

11. Riittävä maksan toiminta:

    • Bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x normaalin yläraja (ULN), paitsi Gilbertin oireyhtymän konjugoimaton hyperbilirubinemia
    • Alkalinen fosfataasi, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) alle tai yhtä suuri kuin 3 kertaa ULN (pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN, jos potilaalla on maksametastaaseja)
12. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) yli 50 % kaikukardiografiassa tai moniporttikuvauksessa (MUGA)
13. Naiset eivät saa olla imettävät tai raskaana seulonnan tai lähtötilanteen aikana (kuten negatiivinen ihmisen koriongonadotropiini [B-hCG] -testi, jonka herkkyys on vähintään 25 IU/L tai vastaava B-hCG-yksikkö, on dokumentoitu). Erillinen lähtötilanteen arviointi vaaditaan, jos negatiivinen seulontaraskaustesti saatiin yli 72 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kaikkia naisia ​​pidetään hedelmällisessä iässä olevina, elleivät he ole postmenopausaalisilla (amenorrea vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan, sopivassa ikäryhmässä ja ilman muuta tunnettua tai epäiltyä syytä) tai ne ovat steriloituja kirurgisesti (eli molemminpuolinen munanjohdinsidonta, yhteensä kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto, kaikki leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen annostelua). Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa olla olleet suojaamattomassa yhdynnässä 30 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. täydellinen raittius, kohdunsisäinen laite, kaksoisestemenetelmä [kuten kondomi ja kalvo spermisidillä], ehkäisyimplantti, oraalinen ehkäisyvalmiste tai vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia) koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Jos koehenkilö on tällä hetkellä pidättyväinen, hänen on suostuttava käyttämään edellä kuvattua kaksoisestemenetelmää, jos hän tulee seksuaalisesti aktiiviseksi tutkimusjakson aikana tai 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen. Naisten, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyvalmistetta, on täytynyt käyttää samaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen antoa, ja heidän on jatkettava saman ehkäisymenetelmän käyttöä tutkimuksen aikana ja 30 päivää tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
14. Miehillä on täytynyt olla onnistunut vasektomia (vahvistettu atsoospermia) tai heidän ja heidän naispuolistensa on täytettävä yllä olevat kriteerit (eli he eivät ole hedelmällisessä iässä tai käyttävät erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivää tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen).

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, joilla on jokin seuraavista, suljetaan pois tästä tutkimuksesta:

1. Potilaat, joilla on silmänsisäistä alkuperää oleva melanooma
2. Leptomeningeaaliset etäpesäkkeet tai aivometastaasi paitsi sisällyttämiskriteerin numero 8 osalta
3. Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, jotka ovat joko vahvoja CYP-estäjiä tai indusoijia
4. Potilaat, joilla on aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi wt BRAF Stage IV ja ei-leikkauskelvoton vaiheen III melanooma, ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, asianmukaisesti hoidettu vaiheen I tai II syöpä, josta potilas on tällä hetkellä täydellisessä remissiossa, tai mikä tahansa muu syöpä, josta henkilö on ollut taudista vapaa 5 vuoden ajan
5. Aiempi hoito PARP-estäjällä
6. Aiempi hoito dakarbatsiinia (DTIC) tai TMZ:tä sisältävillä hoito-ohjelmilla
7. Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia, yliherkkiä tai muita vasta-aiheita E7016:lle, TMZ:lle tai DTIC:lle tai jollekin muulle valmisteen aineosalle
8. Potilaat, joilla on tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio (HIV), aktiivinen hepatiitti B tai C
9. Potilaat, joilla on aktiivisia infektioita, jotka vaativat spesifistä infektionvastaista hoitoa
10. Potilaat, joille on tehty suuri kirurginen toimenpide (mukaan lukien kasvaimen resektio) 4 viikon sisällä ennen E7016-hoidon aloittamista
11. Koehenkilöt, joille on suunniteltu leikkaus suunnitellun tutkimuksen aikana
12. Kemoterapia, sädehoito tai immunoterapia 4 viikon sisällä ennen E7016-hoidon aloittamista (6 viikkoa mitomysiini C:lle tai nitrosoureoille) tai mitä tahansa tutkimusainetta 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai jotka eivät ole toipuneet (aste 0 tai 1) aikaisempaan syöpähoitoon liittyvästä akuutista toksisuudesta
13. QT-ajan pidentyminen korjattu, QT-aika korjattu sykevälillä (QTc) (yli 480 ms)
14. Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II; epästabiili angina pectoris; hallitsematon verenpaine optimaalisesta hoidosta huolimatta, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta; tai lääketieteellistä hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö
15. Potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai jokin muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa tutkimuslääkkeen (E7016 tai TMZ) biologiseen hyötyosuuteen

16. Muut merkitykselliset sairaudet tai haitalliset kliiniset tilat, kuten:

    • Merkittäviä neurologisia (ei 2. asteen suurempaa neuropatiaa) tai psykiatrisia häiriöitä
    • Merkittävä ei-neoplastinen maksasairaus (esim. kirroosi, aktiivinen krooninen hepatiitti)
    • Merkittävä ei-neoplastinen munuaissairaus
    • Hallitsematon hormonaalinen sairaus (esim. diabetes melliitti, kilpirauhasen vajaatoiminta tai kilpirauhasen liikatoiminta, lisämunuaisen vajaatoiminta) ts. jotka edellyttävät olennaisia ​​muutoksia lääkitykseen viimeisen kuukauden aikana tai sairaalahoitoa viimeisen 3 kuukauden aikana
17. Mikä tahansa muu vakava sairaus, joka tutkijan arvion mukaan lisää merkittävästi koehenkilön tähän tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä
18. Nainen, joka on raskaana tai imettää