Phase-2-Studie des Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitors E7016 in Kombination mit Temozolomid bei Patienten mit Wildtyp-BRAF-Melanom im Stadium IV oder inoperablem Melanom im Stadium III

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden:

1. Männer und Frauen, die mindestens 18 Jahre alt sind
2. Freiwillige Zustimmung zur Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung sowie die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten
3. Lebenserwartung größer oder gleich 3 Monate nach Beginn von E7016
4. Leistungsstatus 0–2 auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Histopathologisch bestätigte Diagnose eines Melanoms mit wt BRAF-Status (außer Melanom intraokularen Ursprungs) mit Krankheitsprogression
6. American Joint Committee on Cancer (AJCC) Melanom im Stadium IV oder inoperables Melanom im Stadium III

7. Messbare Krankheit, die die folgenden Kriterien erfüllt:

   • Mindestens eine Läsion von mehr als oder gleich 1,0 cm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder mehr als oder gleich 1,5 cm im kurzen Achsendurchmesser für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST 1.1 computergestützt seriell messbar ist Tomographie/Magnetresonanztomographie (CT/MRT). Wenn es nur eine Zielläsion gibt und es sich um einen Nicht-Lymphknoten handelt, sollte dieser einen längsten Durchmesser von mindestens 1,5 cm haben.
   • Läsionen, die einer externen Strahlentherapie (EBRT) oder lokoregionalen Therapien wie Hochfrequenzablation (RF) unterzogen wurden, müssen Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung gemäß RECIST 1.1 aufweisen, um als Zielläsion zu gelten.

8. Probanden mit Hirnmetastasen sind unter folgenden Bedingungen teilnahmeberechtigt:

   • sich einer vollständigen chirurgischen Entfernung unterzogen haben und mehr als einen Monat nach der Operation keine röntgenologischen Hinweise auf ein Wiederauftreten der Erkrankung im Gehirn vorliegen oder
   • sich einer stereotaktischen Radiooperation (Gammamesser-Eingriff oder Strahlentherapie) unterzogen haben und sich mehr als einen Monat nach dem Eingriff befinden und keine röntgenologischen Anzeichen einer Krankheitsprogression im Gehirn vorliegen
   • sind asymptomatisch und
   • Die Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder die antikonvulsive Therapie wurde mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1, abgebrochen
9. Ausreichende Nierenfunktion, angezeigt durch Serumkreatinin von weniger als 1,5 mg/dl oder berechnete Kreatinin-Clearance von mehr als 50 ml/Minute gemäß der Cockroft-Gault-Formel

10. Ausreichende Knochenmarkreserve:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1500/mm^3 (größer oder gleich 1,5 x 10^3/ml)
    • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mm^3 (ohne Transfusion)
    • Hämoglobin größer oder gleich 10 g/dl (weniger als 10,0 g/dl akzeptabel, wenn durch Wachstumsfaktor oder Transfusion korrigiert)

11. Ausreichende Leberfunktion:

    • Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie des Gilbert-Syndroms
    • Alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 3-fachen ULN (weniger als oder gleich dem 5-fachen ULN, wenn der Patient Lebermetastasen hat)
12. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) beträgt mehr als 50 % bei Echokardiographie oder MUGA-Scanning (Multiple Gated Acquisition).
13. Frauen dürfen zum Screening oder zu Studienbeginn weder stillen noch schwanger sein (dokumentiert durch einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin [B-hCG]-Test mit einer Mindestempfindlichkeit von 25 IU/L oder äquivalenten Einheiten B-hCG). Eine separate Ausgangsbeurteilung ist erforderlich, wenn mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt wurde. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal (amenorrhoisch seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (d. h. bilaterale Tubenligatur, total). Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Dosierung). Frauen im gebärfähigen Alter dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (z. B. völlige Abstinenz, ein Intrauterinpessar, eine Doppelbarrieremethode [wie Kondom plus Diaphragma]) zustimmen mit Spermizid], einem empfängnisverhütenden Implantat, einem oralen Kontrazeptivum oder einem von einer Vasektomie befreiten Partner mit bestätigter Azoospermie) während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments. Wenn die Person derzeit abstinent ist, muss sie der Anwendung einer Doppelbarriere-Methode wie oben beschrieben zustimmen, wenn sie während des Studienzeitraums oder 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments sexuell aktiv wird. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen mindestens 4 Wochen vor der Dosierung eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels eingenommen haben und müssen während der Studie und 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiterhin dasselbe Verhütungsmittel anwenden.
14. Männliche Probanden müssen eine erfolgreiche Vasektomie (bestätigte Azoospermie) hinter sich haben oder sie und ihre Partnerinnen müssen die oben genannten Kriterien erfüllen (d. h. sie dürfen während des gesamten Studienzeitraums und 30 Tage nach Absetzen der Studienmedikation weder gebärfähig sein noch eine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren).

Ausschlusskriterien:

Probanden mit einem der folgenden Punkte werden von dieser Studie ausgeschlossen:

1. Patienten mit Melanom intraokularen Ursprungs
2. Leptomeningeale Metastasierung oder Hirnmetastasierung, mit Ausnahme der Einschlusskriterien Nr. 8
3. Personen, die Medikamente einnehmen, die entweder starke CYP-Inhibitoren oder -Induktoren sind
4. Probanden mit aktiven bösartigen Erkrankungen außer wt BRAF Stadium IV und inoperablem Melanom im Stadium III, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, angemessen behandeltem Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Proband derzeit in vollständiger Remission befindet, oder jede andere Krebsart, an der die Person seit 5 Jahren krankheitsfrei ist
5. Vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer
6. Vorherige Behandlung mit Dacarbazin (DTIC) oder TMZ-haltigen Therapien
7. Personen mit bekannter Allergie, Überempfindlichkeit oder anderen Kontraindikationen gegen E7016, TMZ oder DTIC oder einen der anderen Bestandteile der Formulierungen
8. Personen mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktiver Hepatitis B oder C
9. Personen mit aktiven Infektionen, die eine spezifische antiinfektiöse Therapie benötigen
10. Probanden, bei denen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der E7016-Behandlung ein größerer chirurgischer Eingriff (einschließlich Tumorresektion) durchgeführt wurde
11. Probanden, bei denen während des geplanten Studienverlaufs eine Operation vorgesehen ist
12. Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der E7016-Behandlung (6 Wochen für Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffe) oder eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder die sich nicht erholt haben (Grad 0 oder 1) von jeglicher akuter Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung
13. Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert, das QT-Intervall korrigiert um das Herzfrequenzintervall (QTc) (größer als 480 ms)
14. Erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA); instabile Angina pectoris; unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler Behandlung, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern
15. Personen mit Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die die Bioverfügbarkeit des Studienmedikaments (E7016 oder TMZ) beeinträchtigen könnte

16. Andere relevante Krankheiten oder ungünstige klinische Zustände wie:

    • Vorgeschichte schwerwiegender neurologischer (keine Neuropathie größer als Grad 2) oder psychiatrischer Störungen
    • Signifikante nicht-neoplastische Lebererkrankung (z. B. Leberzirrhose, aktive chronische Hepatitis)
    • Signifikante nicht-neoplastische Nierenerkrankung
    • Unkontrollierte endokrine Erkrankung (z. B. Diabetes mellitus, Hypothyreose oder Hyperthyreose, Nebennierenerkrankung), d. h. eine relevante Änderung der Medikation innerhalb des letzten Monats oder eine Krankenhauseinweisung innerhalb der letzten 3 Monate
17. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfers das mit der Teilnahme des Probanden an dieser Studie verbundene Risiko erheblich erhöht
18. Frauen, die schwanger sind oder stillen